１型糖尿病の自己免疫と臓器特異性を一元的に説明する遺伝子の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 15K09404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
• 研究分担者: 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: １型糖尿病 / 自己免疫 / 遺伝子 / 疾患感受性 / 臓器特異性 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / バセドウ病 / 円形脱毛症 / 標的臓器

研究成果の概要

１型糖尿病の自己免疫と臓器特異性を一元的に説明する遺伝子の同定を目的に、標的臓器の異なる自己免疫の相互関係を解析した結果、膵β細胞と甲状腺、甲状腺と毛包自己免疫が相互に合併、膵β細胞と毛包自己免疫の合併は極めて稀であった。遺伝的背景を解析するとHLAが臓器特異性に大きく関与し、DR4 (DRB1*04:05-DQB1*04:01)が膵β細胞特異性に寄与することが示された。自己免疫と膵β細胞特異性の両者に関与するMAFAをノックアウトしたNODマウスでは発症が予想に反して発症が抑制されること、その機序として、膵β細胞特異的調節性T細胞がラ氏島炎部位に集積することが一因である可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Congenic mapping and candidate gene analysis for streptozotocin-induced diabetes susceptibility locus on mouse chromosome 11 (2018)
  • 著者名/発表者名: Maegawa Tomoki、Miyasaka Yuki、Kobayashi Misato、Babaya Naru、Ikegami Hiroshi、Horio Fumihiko、Takahashi Masahide、Ohno Tamio
  • 雑誌名: Mammalian Genome 巻: 29 号: 3-4 ページ: 273-280
  • DOI: 10.1007/s00335-018-9742-y
  • NAID: 120006517666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin deficiency with and without glucagon: A comparative study between total pancreatectomy and type 1 diabetes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Niwano F, Hiromine Y, Noso S, Babaya N, Ito H, Yasutake S, Matsumoto I, Takeyama Y, Kawabata Y, Ikegami H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 9 号: 5 ページ: 1084-1090
  • DOI: 10.1111/jdi.12799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of dosage and dosing frequency on the efficacy and safety of high-dose metformin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanto K, Ito H, Noso S, Babaya N, Hiromine Y, Taketomo Y, Toma J, Niwano F, Yasutake S, Kawabata Y, Ikegami H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 9 号: 3 ページ: 587-593
  • DOI: 10.1111/jdi.12755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 自己免疫疾患の標的臓器を決定する因子 －なぜ膵β細胞だけが攻撃されるのか－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 池上博司、能宗伸輔、川畑由美子
  • 雑誌名: 日本体質医学会雑誌 巻: 80
  • NAID: 40021496848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common phenotype and different non-HLA genes in Graves' disease and alopecia areata (2017)
  • 著者名/発表者名: Taketomo Y, Noso S, Babaya M, Hiromine Y, Ito H, Kanto K, Niwano F, Oiso N, Kawada A, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: Hum Immunol 巻: 78 号: 2 ページ: 185-189
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2016.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A rare HLA genotype in two siblings with type 1 diabetes in a Japanese family clustered with type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ina Y, Kawabata Y, Sakamoto R, Sekiguchi N and Ikegami H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 762-765
  • DOI: 10.1111/jdi.12628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features of cases of seroconversion of anti-glutamic acid decarboxylase antibody during the clinical course of type 2 diabetes: a nationwide survey in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Y, Shimada A, Awata T, Fukui T, Ikegami H, Imagawa A, Kajio H, Kawabata Y, Kawasaki E, Miura J, Osawa H, Takahashi K, Tanaka S, Uchigata Y, Yasuda H, Yasuda K, Hanafusa T, Kobayashi T
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 8 号: 3 ページ: 306-315
  • DOI: 10.1007/s13340-017-0312-4
  • NAID: 40021293601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of fulminant type 1 diabetes mellitus with a precipitous decrease in pancreatic volume, induced by nivolmab for malignant melanoma: analysis of HLA and CTLA4 porymorphism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Shono-Saito T, Yamate T, Kai Y, Sakai T, Shimizu F, Yamada Y, Mori H, Noso S, Ikegami H, Kojima H, Tanaka H, Fujiwara S, Hatano Y
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 27 号: 2 ページ: 184-185
  • DOI: 10.1684/ejd.2016.2923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case report: schwannoma arising from the unilateral adrenal area with bilateral hyperaldosteronism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Makutani Y, Noso S, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Ueda K, Ushijima H, Komoike Y, Yamazaki Y, Sasano H, Kawabata Y, Ikegami H.
  • 雑誌名: BMC Endocr Disord. 巻: 17 号: 1 ページ: 74-74
  • DOI: 10.1186/s12902-017-0225-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Genetic Characteristics of Non-Insulin-Requiring Glutamic Acid Decarboxylase (GAD) Autoantibody-Positive Diabetes: A Nationwide Survey in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasui J, Kawasaki E, Tanaka S, Awata T, Ikegami H, Imagawa A, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Yasuda K, Yasuda H, Hanafusa T, Kobayashi T, Japan Diabetes Society Committee on Type 1 Diabetes Mellitus Research
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 5 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors of sudden death and cardiac arrest at the onset of fulminant type 1 diabetes mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi aden MY, Imagawa A, Iwahashi H, Shimomura I, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
  • 雑誌名: Diabetology Int 巻: なし 号: 3 ページ: 281-288
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0247-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune checkpoint therapy and type 1 diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H, Kawabata Y, Noso S
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 7 号: 3 ページ: 221-227
  • DOI: 10.1007/s13340-016-0276-9
  • NAID: 40020934033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organ specificity in autoimmune diseases: thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 100 号: 5 ページ: 1976-1983
  • DOI: 10.1210/jc.2014-3985
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low PD-1 expression in peripheral CD4+ T-cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: Feb 12 号: 3 ページ: 452-457
  • DOI: 10.1111/cei.12603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of genetic variants co-segregated with islet-autoimmunity in multiplex families of type 1 diabetes by genome-wide exome analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Hosomichi K, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society, 15th International Congress 2017
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2017-01-20
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-exome sequencing in rare families identified novel genetic variants for familial type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Hosomichi K, Babaya N, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: 53rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] Insulin dependency with and without glucagon: marked difference in insulin requirement between patients with total pancreatectomy and type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiromine Y, Noso S, Babaya N, Ito H, Niwano F, Matsumoto I, Takeyama Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: 53rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病の体質：予防と治療の個別化へむけて (2015)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第65回日本体質医学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 札幌（札幌コンベンションセンター）
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝：common variantからrare variantまで (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム
  • 発表場所: 下関（ぱしふぃっくびぃなす）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Identification of genetic loci linked to type 1 diabetes susceptibility by linkage analysis with whole exome sequencing in clustered family (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Hosomichi K, Ikegami H
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society, 14th International Congress
  • 発表場所: Munich, Germany（Hilton Munich Park）
  • 年月日: 2015-04-12
  • 国際学会