肥満・糖尿病に基づく動脈硬化形成における小胞体ストレスの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09416
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 石垣 泰 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50375002)
• 研究分担者: 佐々木 章 岩手医科大学, 医学部, 教授 (40275540) ; 川崎 靖 岩手医科大学, 薬学部, 助教 (60385549)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肥満 / インスリン抵抗性 / 小胞体ストレス応答 / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 動脈硬化 / 脂肪細胞

研究成果の概要

高度肥満者の内臓脂肪組織では炎症性サイトカインTNFαの発現が非肥満者の約4.0倍(p=0.0082)、小胞体ストレス応答蛋白CHOPの発現が約1.7倍(p=0.0034)上昇していた。日本人高度肥満者でもマウスでの報告と同様の炎症反応、小胞体ストレス反応の増強がおきている。
肥満状態の脂肪組織ではM1マクロファージの浸潤増加がインスリン抵抗性の原因となっている。CHOP欠損マウスを用いた解析から、小胞体ストレス応答の調節によって好酸球誘導を介してマクロファージの極性が変化し、肥満にともなうインスリン抵抗性増悪が抑制されることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Repression of Adipose Tissue Fibrosis through a PRDM16-GTF2IRD1 Complex Improves Systemic Glucose Homeostasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 27 号: 1 ページ: 180-194
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2017.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum cystatin C level is associated with carotid arterial wall elasticity in subjects with type 2 diabetes mellitus: A potential marker of early-stage atherosclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko R, Sawada S, Tokita A, Honkura R, Tamura N, Kodama S, Izumi T, Takahashi K, Uno K, Imai J, Yamada T, Miyachi Y, Hasegawa H, Kanai H, Ishigaki Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 139 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2018.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of epicardial adipose tissue with serum level of cystatin C in type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murai T, Takebe N, Nagasawa K, Todate Y, Nakagawa R, Nakano R, Hangai M, Hasegawa Y, Takahashi Y, Yoshioka K, Ishigaki Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 9 ページ: e0184723-e0184723
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heparin Cofactor II: A Novel Plausible Link of Obesity and Diabetes with Thrombosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Ishigaki Y
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 12 ページ: 1202-1203
  • DOI: 10.5551/jat.ED084
  • NAID: 130006235287
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of alirocumab in patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with non-statin lipid-lowering therapy or the lowest strength of statin: ODYSSEY NIPPON study design and rationale. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Kondo A, Kiyosue A, Harada-Shiba M, Ishigaki Y, Tobita K, Kawabata Y, Ozaki A, Baccara-Dinet MT, Sata M.
  • 雑誌名: Lipids Health Dis. 巻: 16 号: 1 ページ: 121-121
  • DOI: 10.1186/s12944-017-0513-7
  • NAID: 120006937635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal signals regulate obesity induced beta-cell proliferation by FoxM1 dependent mechanism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Imai J, Izumi T, Takahashi H, Kawana Y, Takahashi K, Kodama S, Kaneko K, Gao J, Uno K, Sawada S, Asano T, Kalinichenko VV, Susaki EA, Kanzaki M, Ueda HR, Ishigaki Y, Yamada T, Katagiri H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1930-1930
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01869-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ES Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistanse by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Gao J, Ishigaki Y, Kondo K, Sawada S, Izumi T, Uno K, Kaneko K, Tsukita S, Takahashi K, Asao A, Ishii N, Imai J, Yamada T, Oyadomarai S, Katagiri H
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18 号: 8 ページ: 2045-2057
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of oxidative stress in atherosclerosis development in subjects with sarcopenic obesity. (2017)
  • 著者名/発表者名: R. Nakano, N. Takebe, M. Ono, M. Hangai, R. Nakagawa, S. Yashiro, T. Murai, K. Nagasawa, Y. Takahashi, J. Satoh and Y. Ishigaki
  • 雑誌名: Obesity Science & Practice. 巻: - 号: 2 ページ: 212-218
  • DOI: 10.1002/osp4.97
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pancreas volume reduction and metabolic effects in Japanese patients with severe obesity following laparoscopic sleeve gastrectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: 58.Umemura A, Sasaki A, Nitta H, Baba S, Ando T, Kajiwara T, Ishigaki Y.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: 5 ページ: 487-498
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0321
  • NAID: 130005682847
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimation of size of red blood cell aggregates using backscattering property of high-frequency ultrasound: In vivo evaluation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Y, Taki H, Yashiro S, Nagasawa K, Ishigaki Y and Kanai H.
  • 雑誌名: apanese Journal of Applied Physics. 巻: 55
  • NAID: 210000146837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipoprotein Lipase Deficiency (R243H) in a Type 2 Diabetes Patient with Multiple Arterial Aneurysms (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Sawada S, Ishigaki Y, Tsukita S, Kodama S, Sugisawa T, Imai J, Yamada T, Yamaguchi T, Murano T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 号: 9 ページ: 1131-1136
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5239
  • NAID: 130005149569
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Advanced Glycation End Products with coronary Artery Calcification in Japanese Subjects with Type 2 Diabetes as Assessed by Skin Autofluorescence. (2016)
  • 著者名/発表者名: 52.Hangai M, Takebe N, Honma H, Sasaki A, Chida A, Nakano R, Togashi H, Nakagawa R, Oda T, Matsui M, Yashiro S, Nagasawa K, Kajiwara T, Takahashi K, Takahashi Y, Satoh J, Ishigaki Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: Mar,19
  • NAID: 130005598263
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A hepatic amino acid/mTOR/S6K-dependent signalling pathway modulates systemic lipid metabolism via neuronal signals (2015)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J, Hasegawa Y, Sawada S, Kaneko K, Ono H, Asano T, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7940-7940
  • DOI: 10.1038/ncomms8940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impacts of the Great East Japan Earthquake on diabetic patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: anaka M, Imai J, Satoh M, Hashimoto T, Izumi T, Sawada S, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai Y and Katagiri H.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/jdi.12336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 急性発症1型糖尿病と緩徐進行1型糖尿病におけるアディポサイトカインと脂肪分布の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 千田 愛、中川 理友紀、佐々木 可奈、中野 理恵子、村井 智美、小田 知靖、長澤 幹、高橋 和眞、石垣 泰
  • 学会等名: 第35回日本肥満症治療学会学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病における心臓周囲脂肪組織とシスタチンCの関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村井 智美、武部 典子、長澤 幹、八代 諭、中川 理友紀、中野 理恵子、千田 愛、半谷 真理、本間 博之、長谷川 豊、高橋 義彦、吉岡 邦浩、石垣 泰
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病男性における筋肉量とアディポカインの関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武部 典子、中野 理恵子、中川 理友紀、千田 愛、半谷 真理、冨樫 弘文、小田 知靖、長澤 幹、本間 博之、長谷川 豊、高橋 義彦、石垣 泰
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 肥満症診療Update (2017)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第27回臨床内分泌代謝
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive risk management for CVD prevention in diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第65回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病大血管障害予防に向けた新しい展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第22回日本糖尿病眼学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] Positive Association between Diabetic Retinopathy and Coronary Artery Calcification in Japanese Subjects with Type 2 Diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Honma, Yasushi Ishigaki
  • 学会等名: 76th Scientific Sessions American Diabetes Association; 2016
  • 発表場所: NewOrleans, U.S.A.
  • 年月日: 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] Beneficial Effects of Leptin on Vascular Endothelial Function in Japanese Patients with Type 2 Diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Riyuki Nakagawa, Yasushi Ishigaki
  • 学会等名: 76th Scientific Sessions American Diabetes Association
  • 発表場所: NewOrleans, U.S.A.
  • 年月日: 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] 病態形成メカニズムと糖尿病大血管障害の治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第30回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] 術前後の栄養管理 内科の立場から (2015)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第5回肥満症総合治療セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病治療としての減量手術の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第33回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-06-27
  • 招待講演