レチノイドX受容体活性化によるCYP11B2抑制を標的にした新規降圧療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09420
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 箱田 明子 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (70509398)
• 研究分担者: 菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アルドステロン / 高血圧 / レチノイド / RXR / CYP11B2

研究成果の概要

PA024はAII誘導性CYP11B2 mRNA発現・転写活性、ならびにアルドステロン分泌を抑制した。またPA024投与により、NGFIB・Nurr1のmRNA発現低下も認められた。Deletion mutantsを用いた解析では、-1521から-106の領域にかけてPA024による転写抑制が認められた。Nurr1過剰発現によりCYP11B2転写抑制はレスキューされた。内因性RXRαのノックダウンはPA024によるCYP11B2、Nurr1 mRNA発現抑制を回復し、RXRα過剰発現はPA024によるCYP11B2転写抑制を増強した。さらPA024はTHMの収縮期・拡張期血圧を有意に抑制した。

研究成果

• [雑誌論文] The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Aoki, Akiko Saito-Hakoda, Takeo Yoshikawa, Kyoko Shimizu, Kiyomi Kisu, Susumu Suzuki, Kiyoshi Takagi, Shuji Mizumoto, Shuhei Yamada, Toin H. van Kuppevelt, Atsushi Yokoyama, Taiji Matsusaka, Hiroshi Sato, Sadayoshi Ito, and Akira Sugawara
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 33 号: 1 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx218
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppressive effects of RXR agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion and blood pressure (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Dai、Saito-Hakoda Akiko、Ito Ryo、Shimizu Kyoko、Parvin Rehana、Shimada Hiroki、Noro Erika、Suzuki Susumu、Fujiwara Ikuma、Kagechika Hiroyuki、Rainey William E.、Kure Shigeo、Ito Sadayoshi、Yokoyama Atsushi、Sugawara Akira
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 8 ページ: e0181055-e0181055
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High glucose stimulates expression of aldosterone synthase (CYP11B2) and secretion of aldosterone in human adrenal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada Hiroki、Kogure Naotaka、Noro Erika、Kudo Masataka、Sugawara Kaori、Sato Ikuko、Shimizu Kyoko、Kobayashi Makoto、Suzuki Dai、Parvin Rehana、Saito-Ito Takako、Uruno Akira、Saito-Hakoda Akiko、Rainey William E.、Ito Sadayoshi、Yokoyama Atsushi、Sugawara Akira
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 7 号: 9 ページ: 1410-1421
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of NeuroD1 on the negative regulation of Pomc expression by glucocorticoid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Saito-Hakoda A, Shimada H, Shimizu K, Noro E, Iwasaki Y, Fujiwara K, Yokoyama A, Sugawara A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(4) 号: 4 ページ: e0175435-e0175435
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175435
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of RXR agonists on cell proliferation/apoptosis and ACTH secretion/Pomc expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito-Hakoda A, Uruno A, Yokoyama A, Shimizu K, Parvin R, Kudo M, Saito-Ito T, Sato I, Kogure N, Suzuki D, Shimada H, Yoshikawa T, Fujiwara I, Kagechika H, Iwasaki Y, Kure S, Ito S, Sugawara A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 12 ページ: e0141960-e0141960
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] MEKT1, a novel PPAR-gamma agonist, significantly suppressed Pomc expression/ACTH secretion in AtT20 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Rehana Parvin, Akiko Saito-Hakoda, Hiroki Shimada, Erika Noro, Susumu Suzuki, Hiroyuki Miyachi Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] Suppressive effects of retinoid X receptor (RXR) agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion, and blood pressure (2016)
  • 著者名/発表者名: Dai Suzuki, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Kyoko Shimizu, Naotaka Kogure, Hiroyuki Kagechika, Shigeo Kure, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: 41th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: アメリカ合衆国ボストン市
  • 年月日: 2016-03-30
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitory effects of retinoid X receptor pan-agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression and aldosterone secretion (2016)
  • 著者名/発表者名: Dai Suzuki, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Kyoko Shimizu, Naotaka Kogure, Hiroyuki Kagechika, Shigeo Kure, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO 2016
  • 発表場所: アメリカ合衆国ボストン市
  • 国際学会
• [学会発表] Suppressive effects of retinoid X receptor (RXR) agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion, and blood pressure (2016)
  • 著者名/発表者名: Dai Suzuki, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Kyoko Shimizu, Naotaka Kogure, Hiroyuki Kagechika, Shigeo Kure, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: The 9th International Aldosterone Forum in Japan
  • 発表場所: 東京（品川グランドホール）
  • 国際学会
• [学会発表] 種々のレチノイドX受容体アゴニストは、AtT20細胞の増殖・アポトーシス・Pomc発現・ACTH分泌に異なる影響を及ぼす (2015)
  • 著者名/発表者名: 箱田明子、宇留野晃、清水恭子、レハナ・パービン、横山 敦、吉川雄朗、工藤正孝、影近弘之、岩崎泰正、伊藤貞嘉、菅原 明
  • 学会等名: 第88回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京、ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] レチノイドX受容体アゴニストPA024が副腎CYP11B2発現・アルドステロン分泌に及ぼす影響の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 大、箱田明子、清水恭子、レハナ・パービン、宇留野晃、青木 聡、佐藤郁子、島田洋樹、小暮直敬、藤原幾麿、伊藤貞嘉、影近弘之、横山 敦、菅原 明
  • 学会等名: 第88回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京、ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2015-04-23
• [備考] 分子内分泌学分野
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/org/health/84/index.html
• [備考] Molecular Endocrinology
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/english/org/health/84/index.html