弓状核－室傍核軸の概日リズムによる摂食・エネルギー代謝調節とその破綻機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09442
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 和歌山県立医科大学 (2018); 自治医科大学 (2015-2017)
• 研究代表者: 中田 正範 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (10305120)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 摂食行動 / 室傍核 / Nesfatin-1 / FGF21 / メタボリックシンドローム / 弓状核 / 概日リズム / 摂食調節 / エネルギー代謝 / 生活習慣病 / 時計遺伝子 / NUCB2/Nesfatin-1 / BMAL1 / AgRP / Oxytocin / NUCB2

研究成果の概要

概日リズムは摂食・エネルギー代謝に重要である。本研究では弓状核、室傍核を標的とした時計遺伝子BMAL1のKOマウスを4系統作成・解析を行ったが、いずれのマウスも過食と肥満を呈する事はなかった。
一方、室傍核のNesfatin-1ニューロンの活動リズムが、摂食リズムを調節する事、Nesfatin-1ニューロンのリズム失調が肥満、糖代謝異常、高血圧を引き起こす事を明らかにした。さらに、Nesfatin-1ニューロンの活動リズム形成は、血糖上昇とFGF21により制御されていた。このことから、末梢代謝シグナルによるNesfatin-1ニューロンのリズム形成が、摂食リズムに重要であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生活リズムの乱れ、特に食行動リズムの乱れは生活習慣病を増悪させる。食行動リズムの形成機構を解明することは、生活習慣病の病態の解明および予防・治療に有用である。本研究では、食行動リズムは、室傍核Nesfatin1ニューロンの活動リズムが制御する事を示した。さらにNesfatin-1ニューロンの上流はFGF21、下流はOxytocinニューロンである事も示した。この結果から、FGF21、Nesfatin-1、Oxytocinを標的とした生活習慣病の予防・治療法確立への展開が期待できる。さらに、弓状核-室傍核軸を切り口として血圧制御機構の分子基盤を与え、治療介入点を示すことが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Central insulin action induces activation of paraventricular oxytocin neurons to release oxytocin into circulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang B, Nakata M, Nakae J, Ogawa W, Yada T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 10415-10415
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28816-w
  • NAID: 120006491584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective role of AgRP neuron's PDK1 against salt-induced hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang B, Nakata M, Lu M, Nakae J, Okada T, Ogawa W, Yada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 500 号: 4 ページ: 910-916
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.192
  • 査読あり
• [雑誌論文] GLP-1 receptor agonist liraglutide exerts central action to induce β-cell proliferation through medulla to vagal pathway in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumari P, Nakata M, Zhang BY, Otgon-Uul Z, Yada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 499 号: 3 ページ: 618-625
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Weaning stage hyperglycemia induces glucose-insensitivity in arcuate POMC neurons and hyperphagia in type 2 diabetic GK rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Akihiko、Gantulga Darambazar、Nakata Masanori、Maekawa Fumihiko、Dezaki Katsuya、Ishibashi Shun、Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: 68 ページ: 49-56
  • DOI: 10.1016/j.npep.2018.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of adjunctive intranasal oxytocin in patients with schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Yoshida S, Nakata M, Yada T, Kunugi H.
  • 雑誌名: Postgrad Med. 巻: 130 号: 1 ページ: 122-128
  • DOI: 10.1080/00325481.2018.1398592
  • 査読あり
• [雑誌論文] GLP-1 release and vagal afferent activation mediate the beneficial metabolic and chronotherapeutic effects of D-allulose (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yusaku、Sendo Mio、Dezaki Katsuya、Hira Tohru、Sato Takehiro、Nakata Masanori、Goswami Chayon、Aoki Ryohei、Arai Takeshi、Kumari Parmila、Hayakawa Masaki、Masuda Chiaki、Okada Takashi、Hara Hiroshi、Drucker Daniel J.、Yamada Yuichiro、Tokuda Masaaki、Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 113-113
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02488-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of AMPK-Regulated CRH Neurons in the PVH is Sufficient and Necessary to Induce Dietary Preference for Carbohydrate over Fat. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Sato T, Tateyama M, Kageyama H, Maejima Y, Nakata M, Hirako S, Matsuo T, Kyaw S, Shiuchi T, Toda C, Sedbazar U, Saito K, Asgar NF, Zhang B, Yokota S, Kobayashi K, Foufelle F, Ferré P, Nakazato M, Masuzaki H, Shioda S, Yada T, Kahn BB, Minokoshi Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 22 号: 3 ページ: 706-721
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.102
  • NAID: 120007001417
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 21, assisted by elevated glucose, activates paraventricular nucleus NUCB2/Nesfatin-1 neurons to produce satiety under fed states. (2017)
  • 著者名/発表者名: Santoso P, Nakata M, Shiizaki K, Boyang Z, Parmila K, Otgon-Uul Z, Hashimoto K, Satoh T, Mori M, Kuro-O M, Yada T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 45819-45819
  • DOI: 10.1038/srep45819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PDK1-FoxO1 pathway in AgRP neurons of arcuate nucleus promotes bone formation via GHRH-GH-IGF1 axis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasanuma H, Nakata M, Parmila K, Nakae J, Yada T.
  • 雑誌名: Mol Metab. 巻: 6 ページ: 428-439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Y1 receptor signaling improves islet transplant outcome (2017)
  • 著者名/発表者名: Loh Kim、Shi Yan-Chuan、Walters Stacey、Bensellam Mohammed、Lee Kailun、Dezaki Katsuya、Nakata Masanori、Ip Chi Kin、Chan Jeng Yie、Gurzov Esteban N.、Thomas Helen E.、Waibel Michaela、Cantley James、Kay Thomas W.、Yada Toshihiko、Laybutt D. Ross、Grey Shane T.、Herzog Herbert
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 490-490
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00624-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suprachiasmatic Vasopressin to Paraventricular Oxytocin Neurocircuit in the Hypothalamus Relays Light Reception to Inhibition of Feeding Behavior. (2017)
  • 著者名/発表者名: Santoso P, Nakata M, Ueta Y, Toshihiko Yada T
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: E478-E488
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00338.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PDK1-FoxO1 pathway in AgRP neurons of arcuate nucleus promotes bone formation via GHRH-GH-IGF1 axis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasanuma H, Nakata M, Kumari P, Nakae J, Yada T
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 6(5) 号: 5 ページ: 428-439
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2017.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AAV-mediated IL-10 gene transfer counteracts inflammation in the hypothalamic arcuate nucleus and obesity induced by high-fat diet. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakata M, Yamamoto S, Okada T, Yada T.
  • 雑誌名: Neuropeptides. 巻: 62 ページ: 87-92
  • DOI: 10.1016/j.npep.2016.11.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-fat diet augments VPAC1 receptor-mediated PACAP action on the liver, inducing LAR expression and insulin resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakata M, Zhang B, Yang Y, Okada T, Shintani N, Hashimoto H, Yada T.
  • 雑誌名: J Diabetes Res 巻: 2016 ページ: 9321395-9321395
  • DOI: 10.1155/2016/9321395
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Paraventricular NUCB2/nesfatin-1 supports oxytocin and vasopressin neurons to control feeding behavior and fluid balance in male mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakata M, Gantulga D, Santoso P, Zhang B, Masuda C, Mori M, Okada T, Yada T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Betatrophin expression is promoted in obese hyperinsulinemic type 2 but not type 1 diabetic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li E, Nakata M, Shinozaki A, Yang Y, Zhang B, Yada T.
  • 雑誌名: Endocrine Ｊ 巻: 未定
  • NAID: 130005253784
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-10 gene transfer upregulates arcuate POMC and ameliorates hyperphagia, obesity and diabetes by substituting for leptin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakata M, Yamamoto S, Okada T, Gantulga D, Okano H, Ozawa K, Yada T.
  • 雑誌名: Int J Obes (Lond). 巻: 40 号: 3 ページ: 425-433
  • DOI: 10.1038/ijo.2015.201
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fasted/fed states regulate postsynaptic hub protein DYNLL2 and glutamatergic transmission in oxytocin neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suyama S, Kodaira-Hirano M, Otgon-Uul Z, Ueta Y, Nakata M, Yada T.
  • 雑誌名: Neuropeptides. 巻: 56 ページ: 115-123
  • DOI: 10.1016/j.npep.2015.08.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel insulinotropic mechanism of whole grain-derived γ-oryzanol via the suppression of local dopamine D2 receptor signalling in mouse islet. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Ohshiro Y, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Ishiuchi S, Nakata M, Yada T, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 172 号: 18 ページ: 4519-4534
  • DOI: 10.1111/bph.13236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arcuate Na+,K+-ATPase senses systemic energy states and regulates feeding behavior through glucose-inhibited neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurita H, Xu KY, Maejima Y, Nakata M, Dezaki K, Santoso P, Yang Y, Arai T, Gantulga D, Muroya S, Lefor AK, Kakei M, Watanabe E, Yada T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paraventricular NUCB2/nesfatin-1 is directly targeted by leptin and mediates its anorexigenic effect (2015)
  • 著者名/発表者名: Darambazar G, Nakata M, Okada T, Wang L, Li E, Shinozaki A, Motoshima M, Mori M, Yada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 456（4） 号: 4 ページ: 913-918
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] GLP-1受容体作動薬Liraglutideの中枢作用による膵β細胞増殖促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中田正範
  • 学会等名: 第６１回日本糖尿病学会
• [学会発表] 弓状核AgRPニューロンの室傍核Nesfatin-1ニューロンを介した血圧調節回路 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中田正範
  • 学会等名: 第３９回日本肥満学会
• [学会発表] GLP-1受容体作動薬Liraglutideの中枢性血糖降下作用のメカニズム． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，Kumari Parmila，矢田俊彦
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] GLP-1受容体作動薬Liraglutideの中枢性血糖降下作用のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，Parmila Kumari，矢田俊彦
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 弓状核AgRPニューロンのPDK1シグナルを起点とした血圧調節経路． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，中江淳，Parmila Kumari，張博洋，小川渉，矢田俊彦
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] FGF21の中枢作用における室傍核Nesfatin-1/NUCB2ニューロンの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，Putra Santoso，張博洋，矢田俊彦
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ビックサイト 東京
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 視床下部室傍核Nesfatin-1ニューロンによる摂食・エネルギー代謝調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中田正範
  • 学会等名: 第21回アディポサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 千里ライフセンター 京都
  • 年月日: 2016-08-20
  • 招待講演
• [学会発表] FGF21の中枢性摂食抑制作用と仲介ニューロンの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，Putra Santoso，張博洋，楊怡飛，矢田俊彦
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国際会議場 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 視床下部弓状核Na+,K+-ATPaseはグルコセンサーとして摂食行動を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦，栗田英治，中田正範
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-03-22
• [学会発表] Paraventricular nucleus NUCB2/nesfatin-1 neurons regulate feeing and glucose metabolism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakata M, Santoso P, Wang L, Yada T
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference,
  • 発表場所: Ｋｙｏｔｏ
  • 年月日: 2015-10-25
  • 国際学会
• [学会発表] 室傍核Nesfatin-1 ニューロンによるバゾプレッシン発現と血圧の調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，王磊，楊怡飛，矢田俊彦
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] インクレチンPACAPによる肝臓インスリン感受性と糖新生の調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，矢田俊彦
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会、第2回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] 室傍核NUCB2/Nesfatin-1ノックダウンマウスの解析：摂食概日リズム障害と内臓肥満 (2015)
  • 著者名/発表者名: 王磊，中田正範，矢田俊彦
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-23
• [備考] 和歌山県立医科大学生理学第二
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/160414/index.html
• [備考] 自治医科大学生理学講座統合生理学部門
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/physio2/physiol_new_HP2008/index.htm
• [備考] 自治医科大学生理学講座 統合生理学部門
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/physio2/physiol_new_HP2008/index.htm