新規実験系を用いたインテグリン機能制御分子の解析、同定とその応用

• 研究課題/領域番号: 15K09454
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 冨山 佳昭 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80252667)
• 研究分担者: 柏木 浩和 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10432535) ; 加藤 恒 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20705214)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インテグリン / αIIbβ3 / 血小板 / CalDAG-GEFI / トロンビン受容体 / PAR4 / αIIbΒ3 / 多型 / Rap 1 / kindlin3 / Rap1

研究成果の概要

本研究では、αIIbβ3(GPIIb-IIIa)の制御分子の同定、解析を目的としている。CalDAG-GEFI欠損例を同定し、velocity解析にて欠損例ではαIIbβ3活性化の著明な遅延を生じ、血栓形成が障害されることを明らかにした。一方では、トロンビン受容体PAR4受容体の多型とαIIbβ3活性化に関して解析した。PAR4Thr120を有する血小板ではAla120を有する血小板に比べ、αIIbβ3活性化がより低濃度刺激にて誘導され、この差はGqの下流シグナルであるERKリン酸化の差異と相関した。
本研究にて、ClDAG-GEFIの機能およびPAR4多型の血小板機能への影響を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Protease-activated receptor-4 (PAR4) variant influences on platelet reactivity induced by PAR4-activating peptide through altered Ca2+ mobilization and ERK phosphorylation in healthy Japanese subjects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Y, Kato H, Kashiwagi H, Nishiura N, Akuta K, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 162 ページ: 44-52
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2017.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immature platelet fraction (IPF) as a apredictive value for thrombopoietic recovery after allogeneic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi M, Hayashi S, Maruyama M, Kiyokawa T, Nagamine K, Fujita J, Maeda T, Kato H, Kashiwagi H, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 号: 3 ページ: 320-326
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2344-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特発性血小板減少性紫斑病. (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 61 ページ: 124-130
  • NAID: 10021932235
• [雑誌論文] Human CalDAG-GEFI deficiency increases bleeding and delays αIIbβ3 activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nakazawa Y, Kurokawa Y, Kashiwagi H, Morikawa Y, Morita D, Banno F, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128 号: 23 ページ: 2729-2733
  • DOI: 10.1182/blood-2016-03-704825
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression levels of ABCG2 on cord red blood cells and study of fetal anemia associated with anti-Jr(a). (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita S, Kashiwagi H, Tomimatsu T, Ito S, Mimura K, Kanagawa T, Endo M, Miyoshi T, Okamura Y, Tani Y, Tomiyama Y, Kimura T.
  • 雑誌名: Transfusion. 巻: 56 号: 5 ページ: 1171-1181
  • DOI: 10.1111/trf.13515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 「透過光血小板凝集検査法の標準化：国際血栓止血学会血小板機能部会からの提言」の紹介と解説 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭、佐藤金夫、尾崎由基男、清水美衣、田村典子、西川政勝、野村昌作、堀内久徳、松原由美子、矢冨 裕、山崎昌子、羽藤高明
  • 雑誌名: 血栓止血誌 巻: 27 ページ: 365-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特発性血小板減少性紫斑病（ITP） (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 雑誌名: メディカル・テクノロジー 巻: 44 ページ: 362-367
• [雑誌論文] Clinical significance of IPF% or RP% measurement in distinguishing primary immune thrombocytopenia from aplastic thrombocytopenic disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi M, Hayashi S, Maruyama M, Kabutomori O, Kiyokawa T, Nagamine K, Kato H, Kashiwagi H, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 101 号: 4 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1741-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of the thrombopoietin receptor agonist romiplostim in patients aged ≥65 years with immune thrombocytopenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Michel M, Wasser J, Godeau B, Aledort L, Cooper N, Tomiyama Y, Khellaf M, Wang X.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 94 号: 12 ページ: 1973-1980
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2485-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Trans-fatty acid promotes thrombus formation in mice by aggravating antithrombogenic endothelial functions via Toll-like receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ishida T, Yasuda T, Nakajima H, Mori K, Tanaka N, Mori T, Monguchi T, Shinohara M, Irino Y, Toh R, Rikitake Y, Kiyomizu K, Tomiyama Y, Yamamoto J, Hirata K.
  • 雑誌名: Molecular Nutrition & Food Research 巻: 59 号: 4 ページ: 729-740
  • DOI: 10.1002/mnfr.201400537
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Complete failure of integrin aIIbb3 activation in kinetic assay associates with severe bleeding tendency in a patient with Kindlin-3 deficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Ito Y, Kashiwagi H, Morikawa Y, Akuta K, Nishiura N, Honda S, Kokame K, Miyata T, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Acquired Glanzmann thrombasthenia due to marked reduction of surface αIIbβ3 expression with non-function blocking anti-αIIbβ3 antibodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akuta K, Kashiwagi H, Yujiri T, Nishiura N, Morikawa Y, Kato H, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The Association of PAR4 Polymorphism with Human Platelet Reactivity in Japanease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Y, Kato H, Akuta K, Kashiwagi H, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiology and management of primary immune thrombocytopenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y
  • 学会等名: The 32nd Annual Congress of Korean Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 血小板の質的・量的異常症と血小板輸血 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 学会等名: 第24回日本輸血・細胞治療学会秋季シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] トロンビン受容体PAR4多型性の血小板機能における意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森川陽一郎, 加藤 恒, 芥田敬吾, 柏木浩和, 本田繁則, 金倉 譲, 冨山佳昭
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-10-14
• [学会発表] （シンポジウム）Practical guide for the management of adult primary immune thrombocytopenia (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Pathophysiology and diagnosis of ITP (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y
  • 学会等名: The 9th Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Taipei International Convention Center, Taiwan
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] （State of Art2）血小板減少症の病態と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 学会等名: 第38回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 奈良春日野国際フォーラム甍倫, 奈良
  • 年月日: 2016-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] （シンポジウム）Integrin inside-out activation : the role of CalDAG-GEFI in platelet integrin αIIbβ3 activation (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤 恒, 柏木浩和, 金倉 譲, 冨山佳昭
  • 学会等名: 第38回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 奈良春日野国際フォーラム甍倫, 奈良
  • 年月日: 2016-06-16
  • 招待講演
• [学会発表] （シンポジウム）血小板減少症の診断と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 学会等名: 第64回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館, 京都
  • 年月日: 2016-04-28
• [学会発表] Severe bleeding tendency and impaired platelet fuction in a patient with CalDAG-GEFI deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤 恒、中沢洋三、盛田大介、黒川由美、柏木浩和、森川陽一郎、金倉 譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航金沢 (石川県金沢市)
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Severe bleeding tendency and impaired platelet fuction in a patient with CalDAG-GEFI deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Kato, Yozo Nakazawa, Hirokazu Kashiwagi, Seiji Tadokoro, Yoichiro Morikawa, Morita Daisuke, Kurokawa Yumi, Yuzuru Kanakura, Yoshiaki Tomiyama
  • 学会等名: The 25th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: The Metro Toronto Convention Centre (Canada)
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Immature platelet fraction (IPF) measurement for the diagnosis of ITP (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y
  • 学会等名: 61st Annual ISTH SSC meeting
  • 発表場所: The Metro Toronto Convention Centre (Canada)
  • 年月日: 2015-06-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] αIIbβ3活性化変異、αIIb(R990W)KIマウスは巨大血小板減少症とともに血小板機能障害をきたす (2015)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和、清水一亘、國島伸司、坂野史明、加藤 恒、森川陽一郎、田所誠司、小亀浩市、本田繁則、宮田敏行、金倉 譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府総合市民会館 (山梨県甲府市)
  • 年月日: 2015-05-02
• [図書] Autoimmune thrombocytopenia (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, Tomiyama Y (edts)
  • 総ページ数: 229
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811041419
• [図書] Annual Review2016血液（高久史麿, 小澤敬也, 金倉 譲, 小島勢二, 矢冨 裕編） (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 総ページ数: 234
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 最新ガイドライン準拠 血液疾患 診断・治療指針 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭, 柏木浩和, 山崎宏人, 伊豆津宏二,他
  • 総ページ数: 560
  • 出版者: 中山書店