多発性骨髄腫のゲノムメチル化からアプローチする悪性化機構と新規治療標的

• 研究課題/領域番号: 15K09456
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 石田 禎夫 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (20305220)
• 研究分担者: 池田 博 札幌医科大学, 医学部, 助教 (60570132) ; 丸山 玲緒 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60607985) ; 石黒 一也 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (90784439)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / エピジェネティクス / ヒストンメチル化 / メチル化 / エピジェネッティック / ゲノム

研究成果の概要

これまでの研究から、DNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティックな制御機構の異常が、がんの発生や進展に重要であることが明らかとなり、近年ではエピジェネティック修飾を標的とする阻害剤も臨床応用されはじめている。そこで本研究では多発性骨髄腫(MM)に有効なヒストンメチル化阻害剤を探索し臨床への応用を目指した。その結果、薬剤感受性試験において、H3K79メチル化酵素のDOT1Lに対する阻害剤が、MMの細胞増殖を最も強く抑制することを同定し、新規治療標的となり得る可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Phase 1 study of bortezomib in combination with melphalan and dexamethasone in Japanese patients with relapsed AL amyloidosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki C, Fuchida S, Suzuki K, Ishida T, Imai H, Sawamura M, Takamatsu H, Abe M, Miyamoto T, Hata H, Yamada M, Ando Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 103 号: 1 ページ: 79-85
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1901-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A phase 1/2 study of carfilzomib in Japanese patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tobinai K, Matsumoto M, Suzuki K, Sunami K, Ishida T, Ando K, Chou T, Ozaki S, Taniwaki M, Uike N, Shibayama H, Hatake K, Izutsu K, Ishikawa T, Shumiya Y, Kashihara T, Iida S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 172 号: 5 ページ: 745-756
  • DOI: 10.1111/bjh.13900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease of B-type natriuretic peptide to less than 200 pg/mL predicts longer survival in cardiac immunoglobulin light chain amyloidosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro K, Hayashi T, Igarashi T, Maruyama Y, Ikeda H, Ishida T, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 102 号: 2 ページ: 200-204
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1814-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular diagnostics of a single drug-resistant multiple myeloma case using targeted next-generation sequencing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Ishiguro K, Igarashi T, Aoki Y, Hayashi T, Ishida T, Sasaki Y, Tokino T, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Onco Targets Ther. 巻: 8 ページ: 2805-2815
  • DOI: 10.2147/ott.s86515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The histone methyltransferase DOT1L is a potential therapeutic target in multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Ishiguro, Hiroshi Kitajima, Takeshi Niinuma, Tadao Ishida, Reo Maruyama, Hiroshi Ikeda, Toshiaki Hayashi, Hajime Sasaki, Hideki Wakasugi, Koyo Nishiyama, Tetsuya Shindo, Eiichiro Yamamoto, Masahiro Kai, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase and Hiromu Suzuki
  • 学会等名: Targeting DNA Methylation and Chromatin for Cancer Therapy
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素DOT1Lは多発性骨髄腫の治療標的となりうる (2017)
  • 著者名/発表者名: 石黒一也、佐々木基、若杉英樹、北嶋洋志、新沼猛、丸山玲緒、甲斐正広、池田博、石田禎夫、佐々木泰史、時野隆至、仲瀬裕志、鈴木拓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 多発性骨髄腫に有効なヒストンメチル化阻害薬の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石黒一也，北嶋洋志，新沼 猛，丸山玲緒，甲斐正広，西山廣陽，進藤哲哉，池田 博，石田禎夫，佐々木泰史，時野隆至，仲瀬裕志，鈴木 拓
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06