活性化型チロシンキナーゼ変異体による造血器腫瘍の治療抵抗性獲得機構と制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09467
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 主任教授 (10209710)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / 白血病 / 分子標的療法 / チロシンキナーゼ / FLT3-ITD / JAK2-V617F / BCR/ABL / 造血器腫瘍

研究成果の概要

活性化チロシンキナーゼ変異体に対する分子標的薬と抗癌剤等を組み合わせた根治的な造血器腫瘍の統合的治療法の開発を目指し研究を行った。まず、FLT3-ITDが急性骨髄性白血病細胞のPI3K/Akt阻害薬等への耐性化をもたすが、PIMキナーゼの併用により回避される事を見出した。また、p53がChk1の活性化を抑制し、BCR/ABLやJak2-V617F阻害薬とMdm2阻害薬の併用により抗癌剤耐性が回避される事を明らかにした。さらに、造血細胞の接着因子であるPECAM-1がSDF-1受容体のエンドサイトーシスを抑制し、PI3K/Akt/mTORC1シグナル等の亢進をもたらす事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] FLT3-ITD induces expression of Pim kinases through STAT5 to confer resistance to the PI3K/Akt pathway inhibitors on leukemic cells by enhancing the mTORC1/Mcl-1 pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Keigo、Nogami Ayako、Ishida Shinya、Akiyama Hiroki、Chen Cheng、Umezawa Yoshihiro、Miura Osamu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 10 ページ: 8870-86
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22926
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular mechanisms for enhancement of stromal cell-derived factor 1?induced chemotaxis by platelet endothelial cell adhesion molecule 1 (PECAM-1) (2017)
  • 著者名/発表者名: Umezawa Yoshihiro、Akiyama Hiroki、Okada Keigo、Ishida Shinya、Nogami Ayako、Oshikawa Gaku、Kurosu Tetsuya、Miura Osamu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 48 ページ: 19639-19655
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.779603
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Acute myeloid leukemia with t(3;21)(q26.2;q22) developing following low‐dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis and expressing two AML1/MDS1/EVI1 fusion proteins: A case report (2017)
  • 著者名/発表者名: KEISUKE TANAKA, GAKU OSHIKAWA, HIROKI AKIYAMA, SHINYA ISHIDA, TOSHIKAGE NAGAO, MASAHIDE YAMAMOTO and OSAMU MIURA
  • 雑誌名: ONCOLOGY LETTERS 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down regulation of Chk1 by p53 plays a role in synergistic induction of apoptosis by chemotherapeutics and inhibitors for Jak2 or BCR/ABL in hematopoietic cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Umezawa Y, Kurosu T, Akiyama H, Wu N, Nogami A, Nagao T and Miura O
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 28 ページ: 44448-44461
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9844
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FLT3-ITD confers resistance to the PI3K/Akt pathway inhibitors by protecting the mTOR/4EBP1/Mcl-1 pathway through STAT5 activation in acute myeloid leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Nogami A, Oshikawa G, Okada K, Fukutake S, Umezawa Y, Nagao T, Kurosu T and Miura O
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 9189-205
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel MYD88 mutation, L265RPP, in Waldenstrom macroglobulinemia activates the NF-kappaB pathway to upregulate Bcl-xL expression and enhances cell survival (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Oshikawa G, Ishida S, Akiyama H, Umezawa Y, Nogami A, Kurosu T and Miura O
  • 雑誌名: Blood cancer journal 巻: 5 号: 5 ページ: 315-317
  • DOI: 10.1038/bcj.2015.36
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] P-glycoprotein is expressed and causes resistance to chemotherapy in EBV-positive T-cell lymphoproliferative diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimori M, Takada H, Imadome K, Kurata M, Yamamoto K, Koyama T, Shimizu N, Fujiwara S, Miura O and Arai A
  • 雑誌名: Cancer medicine 巻: 4 号: 10 ページ: 1494-1504
  • DOI: 10.1002/cam4.494
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Deubiquitinase Inhibitor WP1130 Blocks FLT3-ITD to Induce Apoptosis in Leukemic Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Akiyama, Yoshihiro Umezawa, Keigo Okada, Shinya Ishida, Ayako Nogami, and Osamu Miura
  • 学会等名: The 59th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition
• [学会発表] Modulation of the mTORC1 pathway by ubiquitin-proteasome system via REDD1 in AML with FLT3-ITD (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayako Nogami, Keigo Okada, Cheng Chen, Maho Kawakami, Hiroki Akiyama, Yoshihiro Umezawa, Gaku Oshikawa, Shinya Ishida, Tetsuya Kurosu, Osamu Miura
  • 学会等名: 第 79 会日本血液学会学術集会
• [学会発表] Autophagy and Bcl-2 family members protect JAK2-V617F-expressing leukemic cells from ruxolitinib (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ishida, Gaku Oshikawa, Toshikage Nagao, Keigo Okada, Hiroki Akiyama, Yoshihiro Umezawa, Ayako Nogami, and Osamu Miura
  • 学会等名: 第 79 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] FLT3-ITD confers resistance to PI3K/Akt inhibitors by enhancing mTORC1/Mcl- 1 pathway via Pim kinase (2017)
  • 著者名/発表者名: Keigo Okada, Ayako Nogami, Cheng Chen, Maho kawakami, Hiroki Akiyama, Shinya Ishida, Yoshihiro Umezawa, Osamu Miura
  • 学会等名: 第 79 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Deubiquitinase inhibitor WP1130 blocks JAK2-V617F to induce apoptosis in leukemic cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Akiyama, Yoshihiro Umezawa, Keigo Okada, Shinya Ishida, Ayako Nogami, Toshikage Nagao, Osamu Miura
  • 学会等名: 第 79 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Pim キナーゼによる mTOR 経路促進を介した FLT3-ITD による Bortezomib 抵抗性獲得機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野上 彩子、岡田 啓五、押川 学、石田 信也、秋山 弘樹、梅澤 佳央、黒須 哲也、三浦 修
  • 学会等名: 第 78 回日本血液 学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] PECAM-1 による PI3K/Akt/mTORC1 経路を介した SDF-1 誘導性走化能の亢進機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅澤 佳央、秋山 弘樹、岡田 啓吾、石田 信也、野上 彩子、押川 学、黒須 哲也、三浦 修
  • 学会等名: 第 78 回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Deubiquitinase inhibitor WP1130 blocks JAK2-V617F and FLT3-ITD to induce apoptosis in leukemic cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Akiyama,Yoshihiro Umezawa,Keigo Okada,Shinya Ishida,Ayako Nogami,Gaku Oshikawa, Osamu Miura
  • 学会等名: 第 78 回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] FLT3-ITD による STAT5、Pim-1 と mTOR 経路を介した Bortezomib 耐性誘導機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野上 彩子、岡田 啓五、押川 学、石田 信也、秋山 弘樹、梅澤 佳央、黒須 哲也、三浦 修
  • 学会等名: 第 77 回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県金沢市石川県立音楽堂
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Roles for BTK in JAK2-V617F-positive PVTL-1 cells resistant to the Jak kinase inhibitor ruxolitinib (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishida S, Oshikawa G, Nogao T, Okada K, Akiyama H, Umezawa Y, NOgami A, Miura O
  • 学会等名: 第 77 回日本血液 学会学術集会
  • 発表場所: 石川県金沢市石川県立音楽堂
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Mechanisms of resistance to TKIs in novel JAK2-V617F-positive AML cell line, PVTL-2 and PVTL-1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishida S, Oshikawa G, Nogao T, Okada K, Akiyama H, Umezawa Y, Nogami A, Miura O .
  • 学会等名: 第 77 回日本血液 学会学術集会
  • 発表場所: 石川県金沢市石川県立音楽堂
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] FLT3-ITD confers resistance to PI3K/Akt inhibitors by inducing Pim kinases through STAT5 activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Keigo Okada, Ayako Nogami, Gaku Oshikawa, Shinya Ishida, Hiroki Akiyama, Yoshihiro Umezawa, Osamu Miura
  • 学会等名: 第 77 回日本血液 学会学術集会
  • 発表場所: 石川県金沢市石川県立音楽堂金沢
  • 年月日: 2015-10-16