悪性リンパ腫の経時的遺伝子変異解析による治療抵抗機序の同定と臨床試験への応用

• 研究課題/領域番号: 15K09473
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 冨田 章裕 藤田保健衛生大学, 医学部, 准教授 (80378215)
• 連携研究者: 吉田 健一 京都大学, 医学部・腫瘍生物学講座 (50738226)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 網羅的遺伝子変異解析 / 末梢血無細胞遊離DNA / リキッドバイオプシー / 血管内大細胞型B細胞リンパ腫 / 免疫回避 / びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 / 遺伝子変異

研究成果の概要

悪性リンパ腫(ML)の発症や進展、薬剤感受性などにおいて、遺伝子異常の蓄積が重要である。本研究では、ML患者の血漿中に存在する末梢血無細胞遊離DNA（cfDNA）に着目し、cfDNAと病勢との関連を経時的に検討し、また腫瘍特異的遺伝子異常の検出を行った。特に、腫瘍細胞の抽出が困難である血管内大細胞型B細胞リンパ腫のcfDNAを用いて網羅的解析を行い、疾患特異的な遺伝子異常を同定した。cfDNAを用いた遺伝子解析は、組織生検にて腫瘍組織を得ることが困難である症例においても腫瘍由来DNAの解析を可能とする方法であり、疾患の診断や標的治療薬感受性などを経時的に検討する方法論として有用と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Partial restoration of CD20 protein expression and rituximab sensitivity after treatment with azacitidine in CD20-negative transformed diffuse large B cell lymphoma after using rituximab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiraga J, Tomita A, Suzuki N, Takagi Y, Narita M, Kagami Y.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2253-2255
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3354-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] MRマイクロイメージングとガドリニウム-デンドロン修飾ナノリポソーム造影剤を用いた3D微小血管およびナノ粒子分布の腫瘍内評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nitta N, Takakusagi Y, Kokuryo D, Shibata S, Tomita A, Higashi T, Aoki I, Harada M.
  • 雑誌名: Nanomedicine. 巻: 14 号: 4 ページ: 1315-1324
  • DOI: 10.1016/j.nano.2018.03.006
  • URL: https://tokushima-u.repo.nii.ac.jp/records/2004977
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rearrangement of VPS13B, a causative gene of Cohen syndrome, in a case of RUNX1-RUNX1T1 leukemia with t(8;12;21). (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Yamamoto Y, Katsumi A, Okamoto A, Tokuda M, Inaguma Y, Yamamoto K, Yanada M, Kanie T, Tomita A, Akatsuka Y, Okamoto M, Kameyama T, Mayeda A, Emi N.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: - 号: 2 ページ: 208-212
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2387-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered EZH2 splicing and expression is associated with impaired histone H3 lysine 27 tri-Methylation in myelodysplastic syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirahata-Adachi Mizuho、Iriyama Chisako、Tomita Akihiro、Suzuki Yasuhiro、Shimada Kazuyuki、Kiyoi Hitoshi
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 63 ページ: 90-97
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2017.10.015
  • NAID: 120006473525
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Oritani K, Kanakura Y, Tomita A, Kiyoi H, Kobune M, Kato J, Kawabata H, Shindo M, Torimoto Y, Yonemura Y, Tohyama K, et al
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 92 号: 12 ページ: 1324-1332
  • DOI: 10.1002/ajh.24905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, Armand P, Johnson NA, Brice P, Radford J, Ribrag V, Molin D, Vassilakopoulos TP, Tomita A, von Tresckow B, Shipp MA, Zhang Y, Ricart AD, Balakumaran A, Moskowitz CH; KEYNOTE-087.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 92(12) 号: 19 ページ: 1324-1332
  • DOI: 10.1200/jco.2016.72.1316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emetine elicits apoptosis of intractable B-cell lymphoma cells with MYC rearrangement through inhibition of glycolytic metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Shimada K, Sakamoto A, Sugimoto K, Morishita T, Kojima Y, Shimada S, Kato S, Iriyama C, Kuno S, Harada Y, Tomita A, Hayakawa F, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 号: 8 ページ: 13085-13098
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14393
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic and Epigenetic Modulation of CD20 Expression in B-Cell Malignancies: Molecular Mechanisms and Significance to Rituximab Resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomita A.
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematop. 巻: 56 ページ: 89-99
  • NAID: 130005433863
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Japanese phase II study of rituximab maintenance for untreated indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma with high tumor burden. (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi T, Ogura M, Itoh K, Taniwaki M, Ando K, Kuroda Y, Yamamoto K, Uike N, Tomita A, Nagai H, Kurosawa M, Mori S, Nawano S, Terauchi T, Ohashi Y, Tobinai K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 104 ページ: 700-708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SPIB is a novel prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma that mediates apoptosis via the PI3K-AKT pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Takagi Y, Shimada K*, Shimada S, Sakamoto A, Naoe T, Nakamura S, Hayakawa F, Tomita A, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 9 ページ: 1270-1280
  • DOI: 10.1111/cas.13001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peripheral blood cell-free DNA is an alternative tumor DNA source reflecting disease status in myelodysplastic syndromes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Tomita A, Nakamura F, Iriyama C, Shirahata-Adachi M, Shimada K, Akashi A, Ishikawa Y, Kaneda N, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 9 ページ: 1329-37
  • DOI: 10.1111/cas.12994
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Live-cell single-molecule imaging of the cytokine receptor MPL for analysis of dynamic dimerization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Tsukamoto T, Furutani Y, Sudo Y, Shimada K, Tomita A, Kiyoi H, Kato T, Funatsu T.
  • 雑誌名: J Mol Cell Biol. 巻: 8 ページ: 553-555
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Live-cell single-molecule imaging of the cytokine receptor MPL for analysis of dynamic Dimerization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Sakamoto, Takashi Tsukamoto, Yuji Furutani, Yuki Sudo, Kazuyuki Shimada, Akihiro Tomita, Hitoshi Kiyoi, Takashi Kato, and Takashi Funatsu.
  • 雑誌名: J Mol Cell Biol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and analysis of patient derived xenograft mouse models in intravascular large B-cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Shimada, Satoko Shimada , Keiki Sugimoto , Masahiro Nakatochi , Miyuki Katayama , Akihiro Hirakawa , Toby Hocking , Ichiro Takeuchi , Takashi Tokunaga , Yusuke Takagi , Akihiko Sakamoto , Tomohiro Aoki , Tomoki Naoe , Shigeo Nakamura , Fumihiko Hayakawa , Masao Seto , Akihiro Tomita , Hitoshi Kiyoi.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: Clincopathological study of 25 cases from Japan with a reappraisal of tissue associated macrophages. (2015)
  • 著者名/発表者名: Eladl AE, Satou A, Elsayed AA, Suzuki Y, Shimizu-Kohno K, Kato S, Tomita A, Kinoshita T, Nakamura S, Asano N.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 65 号: 12 ページ: 652-60
  • DOI: 10.1111/pin.12357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a drug targeting microenvironmental support for lymphoma cells by screening using patient-derived xenograft cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Hayakawa F, Shimada S, Morishita T, Shimada K, Katakai T, Tomita A, Kiyoi H, Naoe T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 13054-13054
  • DOI: 10.1038/srep13054
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Monitoring of Hepatitis B Virus (HBV) DNA and Risk of HBV Reactivation in B-cell Lymphoma: A prospective observational study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto S, Tomita A, et al. （35名中27番目）
  • 雑誌名: Clin Infect Dis. 巻: 61 号: 5 ページ: 719-29
  • DOI: 10.1093/cid/civ344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of refractory cold hemagglutinemia in MYD88 L265P mutation-negative Waldenstrom's macroglobulinemia with bortezomib. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi M, Tsunemine H, Suzuki Y, Tomita A, Kusumoto T, Kodaka T, Itoh K, Takahashi T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: epub 号: 2 ページ: 238-43
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1775-3
  • 査読あり
• [学会発表] Detection of Recurrent Genetic Mutations in Intravascular Large B-Cell Lymphoma By Comprehensive Genetic Analyses Using Peripheral Blood Circulating Cell-Free DNA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Tomita, Kazuyuki Shimada, Kenichi Yoshida, Yasuhiro Suzuki, Chisako Iriyama, Masashi Sanada, Masaaki Yuge, Yusuke Takagi, Shigeru Kusumoto, Yasufumi Masaki, Takahiko Ito, Yuichiro Inagaki, Akinao Okamoto, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Satoru Miyano, Seishi Ogawa and Hitoshi Kiyoi.
  • 学会等名: 59th Annual meeting od American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] 成人リンパ腫領域におけるデータストレージ構築とクリニカルシークエンス. (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 学会等名: 国立がん研究センターがん研究開発費 29-A-3「成人固形がんに対する標準治療確立のための基盤研究」班(大江班)、「難治性リンパ腫小班」(山口小班) 班会議
• [学会発表] Peripheral blood circulating cell-free DNA (PBcfDNA) - an alternative tumor DNA source in malignant lymphoma -. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Tomita
  • 学会等名: 第57回日本リンパ網内系学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ腫の臨床現場で遺伝子変異解析を行うことの意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 学会等名: 第 3 回リンパ腫分子病態研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 再発又は難治性古典的ホジキンリンパ腫患者を 対象とした MK-3475 の第 2 相試験 (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Tomita、et. al.
  • 学会等名: 第 79 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Pembrolizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: Primary End Point Analysis of the Phase 2 Keynote-087 Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Craig H Moskowitz, Akihiro Tomita (17名中10番目)
  • 学会等名: American Society of Hematology, 58th Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA,
  • 年月日: 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Emetine Elicits Apoptosis of Intractable B-Cell Lymphoma Cells with MYC Rearrangement through Inhibition of Glycolytic Metabolism (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Aoki, Kazuyuki Shimada, Akihiko Sakamoto, Keiki Sugimoto, Takanobu Morishita, Yuki Kojima, Satoko Shimada, Seiichi Kato, Chisako Iriyama, Shunsuke Kuno, Yasuhiko Harada, Shigeo Nakamura, Akihiro Tomita, Fumihiko Hayakawa and Hitoshi Kiyoi
  • 学会等名: American Society of Hematology, 58th Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA,
  • 年月日: 2016-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] Discovering the novel drug targeting tumor-microenvironment for intractable lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 青木智広、島田和之、坂本明彦、森下喬允、原田靖彦、入山智沙子、早川文彦、冨田章裕、清井仁
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] Possibility of retreatment with bendamustine-rituximab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佳織、岡本昌隆、稲熊容子、岡本晃直、徳田倍将、安藤舞子、安藤洋介、柘植雅大、加藤梓沙、島戸茜、林高弘、冨田章裕、赤塚美樹、山田成樹、恵美宣彦
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-14
• [学会発表] Relationship between tissue EBV-DNA copy number and pathological classification/subtypes in LPDs (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本晃直、岡本昌隆、冨田章裕、稲熊容子、徳田倍将、柳田正光、蟹江匡治、山本幸也、赤塚美樹、吉川哲史、恵美宣彦
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Transcriptional activation of PDGFRA and GSX2 by ETV6 translocation in a case of AML with t(4;12) (2016)
  • 著者名/発表者名: 安部明弘、水田秀一、山本幸也、岡本晃直、伊庭佐知子、徳田倍将、稲熊容子、柳田正光、森島聡子、蟹江匡治、冨田章裕、赤塚美樹、岡本昌隆、亀山俊樹、前田明、恵美宣彦
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Utilization of Peripheral Blood Cell-Free DNA in Myelodysplastic Syndromes: Clinical and Molecular Characteristics and Utilization for Genetic Analyses Using Conventional and Next-Generation Strategies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Tomita, Yasuhiro Suzuki, Fumika Nakamura, Chisako Iriyama, Mizuho Shirahata-Adachi, Kazuyuki Shimada, Akimi Akashi, Yuichi Ishikawa, Norio Kaneda, Hitoshi Kiyoi.
  • 学会等名: The American Society of Hematology, 57th Annual Meeting.
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2015-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] MDS における遺伝子異常とその臨床的意義 - 分子異常によって引きおこ される多彩な臨床所見 - (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 学会等名: 第77 回 日本血液学会総会 （コーポレートセミナー）
  • 発表場所: 金沢、ホテル日航金沢
  • 年月日: 2015-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性リンパ腫における治療抵抗性メカニズムとその克服について. (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 学会等名: 日本 リンパ網内系学会第4 回リンパ腫スキルアップセミナー（コーポレートセミナー）
  • 発表場所: 京都、京都テルサ
  • 年月日: 2015-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic analyses using peripheral blood cell-free DNA in DLBCL. (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 学会等名: 第55 回 日 本リンパ網内系学会総会 （シンポジウム、英語）
  • 発表場所: 岡山、岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical and Molecular Significance of Peripheral Blood Cell-Free DNA in Myelodysplastic Syndromes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Suzuki, Akihiro Tomita, Chisako Iriyama, Mizuho Shirahata, Kazuyuki Shimada, Akimi Akashi, Yuichi Ishikawa, Hitoshi Kiyoi.
  • 学会等名: JSH International Synposium,
  • 発表場所: Karuizawa, Japan
  • 年月日: 2015-05-22
  • 国際学会
• [図書] 今日の治療指針2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 1999
  • 出版者: 医学書院
• [図書] EBM血液疾患の治療2017-2018 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 541
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 血液疾患最新の治療2017-2019 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 370
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 血液科 研修ノート (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 560
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 造血器腫瘍アトラス第5版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 863
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 血液疾患最新の治療2017-2019 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 血液科 研修ノート (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 今日の治療指針 2017年版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 出版者: 医学書院
• [図書] IMiDs 基礎と臨床2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 234
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 日本臨牀 増刊号 「リンパ腫学」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 695
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 悪性リンパ腫治療マニュアル改訂第4版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 325
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 白血病・リンパ腫 薬物療法ハンドブック (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 血液疾患 診断・治療指針 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 560
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 白血病診療Q&A 一つ上を行く診療の実践 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] EBM がん化学療法・分子標的治療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 総ページ数: 713
  • 出版者: 中外医学社