同種骨髄移植後の新規免疫モニタリングシステムと免疫寛容メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15K09493
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 錦井 秀和 筑波大学, 医学医療系, 助教 (30512834)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 骨髄移植 / 制御性T細胞 / 移植片対宿主病 / TNFRSF25 / 造血幹細胞ニッチ

研究成果の概要

同種造血幹細胞移植の問題点として同種免疫反応による拒絶反応と移植片対宿主病が挙げられる。本研究では両方向の免疫反応が同時に起きる複雑な免疫反応の網羅的解析と新規治療提案を目的として、急性GVHDマウスモデルにおけるDR3シグナル解析を行った。刺激型DR3抗体を投与すると活性化型制御性T細胞(Treg)が劇的に増加し、ドナーマウスに投与する事により致死的GVHD発症予防が可能である事が明らかとなった。その一方、GVHDを発症したマウスではDR3抗体はアロ抗原反応性T細胞の活性化を促しGVHDを悪化させ、相反する機能をDR3シグナルは有している事が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Foxp3+ regulatory T cells maintain the bone marrow microenvironment for B cell lymphopoiesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Pierini A, Nishikii H, Baker J, Kimura T, Kwon HS, Pan Y, Chen Y, Alvarez M, Strober W, Velardi A, Shizuru JA, Wu JY, Chiba S, Negrin RS.
  • 雑誌名: Nature Communications. 巻: 8 号: 1 ページ: 15068-15068
  • DOI: 10.1038/ncomms15068
  • NAID: 120007129109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A PET Imaging Strategy to Visualize Activated T Cells in Acute Graft-versus-Host Disease Elicited by Allogenic Hematopoietic Cell Transplant. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ronald JA, Kim BS, Gowrishankar G, Namavari M, Alam IS, D'Souza, Nishikii H, Chuang HY, Ilovich O, Lin CF, Reeves R, Shuhendler A, Hoehne A, Chan CT, Baker J, Yaghoubi SS, VanBrocklin HF, Hawkins R, Franc BL, Jivan S, Slater JB, Verdin EF, Gao KT, Benjamin J, Negrin R, Gambhir SS.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77(11) 号: 11 ページ: 2893-2902
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-2953
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mogamulizumab投与後に移植後大量cyclophosphamideを用いてHLA半合致移植を施行した成人T細胞リンパ腫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日下部 学、栗田 尚樹、錦井 秀和ら
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 号: 5 ページ: 449-454
  • DOI: 10.11406/rinketsu.58.449
  • NAID: 130005690164
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Road Map for Megakaryopoietic Lineage from Hematopoietic Stem/Progenitor Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikii H, Kurita N, Chiba S.
  • 雑誌名: Stem Cells Translational Medicine 巻: 6(8) 号: 8 ページ: 1661-1665
  • DOI: 10.1002/sctm.16-0490
  • NAID: 120007128846
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DR3 signaling modulates the function of Foxp+ regulatory T cells and the severity of acute graft-versus host disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikii H, KIm BS, Negrin RS
  • 雑誌名: Blood 巻: 128 ページ: 2846-2858
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exogenous TNFR2 activation protests from acute GVHD via host Treg cell expansion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chopra M Biehi M, Nishikii H (21番目), Beilhack A
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 213 ページ: 1881-1900
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TNF-a priming enhances CD4+Foxp3+regulatory T cell suppressive function in murine GVHD preservation and treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Pierini A, Strober W, Nishikii H (５番目), Negrin RS
  • 雑誌名: Blood 巻: 128 ページ: 866-871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulatory T cell Immunotherapy in Immune-Mediated Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Pierini A, Schneidawind D, Nishikii H (Co first), Negrin RS.
  • 雑誌名: Current Stem Cell Report 巻: 1 ページ: 177-186
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment with agonistic DR3 antibody results in expansion of donor Tregs and reduced graft-versus-host disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kim BS, Nishikii H(Co first), Baker J, Pierini A, Schneidawind D, Pan Y, Beilhack A, Park CG, Negrin RS
  • 雑誌名: Blood 巻: 126 ページ: 546-557
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Engraftment of Embryonic Stem Cells and Differentiated Progeny by Host Conditioning with Total Lymphoid Irradiation and Regulatory T Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Pan Y, Leverson-Gower DB, De Almeida PE, Pierini A, Baker J, Florek M, Nishikii H, Kim BS, Ke R, Wu JC, Negrin RS
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 10 ページ: 1793-1802
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Donor requierements for regulatory T cell suppression of murine graft-versus-host disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: 3.Pierini A, Colonna L, Alvarez M, Schneidawind D, Nishikii H, BakerJ, Pan Y, Florek M, Kim BS, Negrin RS
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 195 ページ: 347-355
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Foxp3陽性制御性T細胞は骨髄移植後のB細胞分化に必要な造血環境を維持している (2017)
  • 著者名/発表者名: 錦井 秀和
  • 学会等名: 日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 島根県松江市
  • 年月日: 2017-03-02
• [学会発表] Foxp3+ 陽性制御性T細胞は骨髄移植後のB細胞分化に必要な造血環境を維持している (2017)
  • 著者名/発表者名: 錦井秀和、Pierini Antonio, 横山 泰久, 木村 隆治, Hye-Sook Kwon, Maite Alvarez, Judith A Shizuru, Joy Y Wu, 千葉 滋, Robert S. Negrin.
  • 学会等名: 日本造血細胞移植学会
• [学会発表] Foxp3+ Regulatory T Cells Maintain Bone Marrow Microenvironment for B Cell Differentiation From Hematopoietic Stem Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikii Hidekazu
  • 学会等名: アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンディエゴ 米国
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Foxp3+ Regulatory T Cells Maintain Bone Marrow Microenvironment for B Cell Differentiation。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 錦井 秀和
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Foxp3+ Regulatory T Cells Maintain Bone Marrow Microenvironment for B Cell Differentiation From Hematopoietic Stem Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikii Hidekazu
  • 学会等名: JSH国際シンポジウム
  • 発表場所: 兵庫県淡路島
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Foxp3+ Regulatory T Cells Maintain Bone Marrow Microenvironment for B Cell Differentiation From Hematopoietic Stem Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikii Hidekazu
  • 学会等名: Hematopoietic Stem Cell Researchers symposium
  • 発表場所: 東京都港区 東京大学医科学研究所
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Expanded CD4+Foxp3+ regulatory T cells through DR3 signaling showed distinct immunophenotype and prevented the lethal acute-graft and host disease after allogeneic transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Nishikii, Byung Su Kim, Antonio Pierini, Jeanette Baker, Yasuhisa Yokoyama, Dominik Schneidawind, Yuqiong Pan, Maite Alvarez, Yan Chen, Shigeru Chiba, Robert S. Negrin
  • 学会等名: ASH annual meeting 2015
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [備考] 注目の研究
  • URL: http://www.tsukuba.ac.jp/attention-research/p201705091800.html