PIGA遺伝子変異造血幹細胞の選択的増殖におけるCD109分子とTGF-βの役割

• 研究課題/領域番号: 15K09496
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山崎 宏人 金沢大学, 附属病院, 准教授 (50361994)
• 連携研究者: 中尾 眞二 金沢大学, 医学系, 教授 (70217660)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 再生不良性貧血 / CD109 / TGF‐β / PIGA遺伝子変異造血幹前駆細胞 / PIGA遺伝子変異 / GPIアンカー膜蛋白 / PNH型血球 / TGF-β / 造血抑制因子

研究成果の概要

TGF-β副受容体であるGPIアンカー膜蛋白CD109が、PIGA遺伝子変異造血幹前駆細胞（HSPC）の優先的活性化に関与しているか否かを明らかにするため、白血病細胞株TF-1のCD109をノックアウト（KO）し、野生型との間で、TGF-βに対する感受性を比較した。その結果、CD109KO TF-1細胞では野生型TF-1細胞に比べてTGF-βによるリン酸化SMAD2の誘導が低下し、TGF-βによる細胞増殖の抑制が起こりにくいことが明らかになった。PIGA遺伝子変異HSPCは、TGF-βの作用増強を担うCD109の欠失によりTGF-βによる抑制を免れて造血に寄与しやすくなることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Outcome of Second Transplantation Using Umbilical Cord Blood for Graft Failure after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Aplastic Anemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Onishi Y, Mori T, Kako S, Koh H, Uchida N, Kondo T, Kobayashi T, Yabe H, Miyamoto T, Kato K, Suzuki R, Nakao S, Yamazaki H
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 23 号: 12 ページ: 2137-2142
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.08.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclosporine restores hematopoietic function by compensating for decreased Tregs in patients with pure red cell aplasia and acquired aplastic anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Dao AT, Yamazaki H, Takamatsu H, Sugimori C, Katagiri T, Maruyama H, Zaimoku Y, Maruyama K, Ly TQ, Espinoza L, Nakao S
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 95 号: 5 ページ: 771-781
  • DOI: 10.1007/s00277-016-2629-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance and origin of leukocytes that lack HLA-A allele expression in patients with acquired aplastic anemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Katagiri T, Kashiwase K, Shiina T, Sato-Otsubo A, Zaimoku Y, Maruyama K, Hosokawa K, Ishiyama K, Yamazaki H, Inoko H, Ogawa S, Nakao S
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 44 号: 10 ページ: 931-939
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.05.013
  • NAID: 120005895697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypomegakaryocytic thrombocytopenia (HMT): an immune-mediated bone marrow failure characterized by an increased number of PNH-phenotype cells and high plasma thrombopoietin levels. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito C, Ishiyama K, Yamazaki H, Zaimoku Y, Nakao S.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 175 号: 2 ページ: 246-251
  • DOI: 10.1111/bjh.14210
  • 査読あり
• [雑誌論文] 再生不良性貧血 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎 宏人
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57 号: 2 ページ: 91-97
  • DOI: 10.11406/rinketsu.57.91
  • NAID: 130005132705
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] 再生不良性貧血に対する造血幹細胞移植 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山崎 宏人
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 号: 10 ページ: 2153-2159
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.2153
  • NAID: 130005103281
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased glycosylphosphatidylinositol-anchored protein-deficient granulocytes define a benign subset of bone marrow failures in patients with trisomy 8. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Sugimori N, Katagiri T, Sasaki Y, Saito C, Seiki Y, Mochizuki K, Yamazaki H, Takami A, Nakao S.
  • 雑誌名: Eur J Haemat 巻: 18 号: 3 ページ: 230-238
  • DOI: 10.1111/ejh.12484
  • NAID: 120005661927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 再生不良性貧血の病態診断と治療選択 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山崎宏人
  • 学会等名: 第65回日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] Relatively low sensitivity of CD109(-) hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) to TGF-β: A possible mechanism responsible for the preferential commitment of PIGA mutant HSPCs in immune-mediated bone marrow failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa N, Hosokawa K, Espinosa L, Maruyama K, Katagiri K, Yamazaki H, Nakao S
  • 学会等名: 第58回米国血液学会議
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Prevalence pf PNH-type cells in cases of chronic thrombocytopenia that can be diagnosed with ITP. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Sugimori N, Maruyama K, Zaimoku Y, Maruyama H, Nakagawa N, Saito C, Imi T, Sugimori C, Ishiyama K, Nakao S
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Evidence That T Cells Specific for Non-Hematopoietic Cells Trigger the Development of Acquired Aplastic Anemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Imi, Hiroyuki Maruyama, Takamasa Katagiri, Yoshitaka Zaimoku, Kana Maruyama, Noriharu Nakagawa, Kohei Hosokawa, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Koichi Kashiwase, Shinji Nakao
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: オーランド（アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] Evidence for a Common Immune Pathophysiology in Acquired Aplastic Anemia and Ulcerative Colitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriharu Nakagawa, Hiroyuki Maruyama, Yoshitaka Zaimoku, Kana Maruyama, Chizuru Saito, Takamasa Katagiri, Kohei Hosokawa, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: オーランド（アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] 再生不良性貧血に対する造血幹細胞移植 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山崎 宏人
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会（教育講演）
  • 発表場所: ホテル金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] HLA-A allele-lacking leukocytes as a therapeutic response marker in patients with aplastic anemia (2015)
  • 著者名/発表者名: 丸山 裕之、片桐 孝和、材木 義隆、丸山 佳奈、山﨑 宏人、中尾 眞二
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Whole blood transcriptional profiling for diagnosing autoimmune hematopoietic failure (2015)
  • 著者名/発表者名: 材木 義隆、中川 紀温、井美 達也、丸山 佳奈、丸山 裕之、片桐 孝和、高松 博幸、石山 謙、山﨑 宏人、中尾 眞二
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16