関節リウマチ滑膜に高発現するRasGRP4が滑膜増殖を促すメカニズムに関する研究

• 研究課題/領域番号: 15K09514
• 研究種目: 基盤研究(Ｃ)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 保田 晋助 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (00374231)
• 研究期間 (年度): 2015-10-21 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 線維芽細胞様滑膜細胞 / Ras / RasGRP4 / farnesyltransferase / MAPキナーゼ / TNFα

研究成果の概要

RasGRP4はマスト細胞、単球、好中球でRasを活性化するグアニン交換因子である。我々は、RA患者の線維芽細胞様滑膜細胞 (FLS) にRasGRP4が高発現し、その増殖を促進することを明らかにした (Kono and Yasuda et al, Arthritis Rheumatol 2015)。今回の検討でRasGRP4-Ras-MAPK経路の活性化が明らかとなり、これをターゲットとした治療の可能性を検討した。Ras活性化を阻害するtipifarnibによって、FLS増殖が濃度依存性に抑制された (Shimamura & Yasuda et al, 東アジアリウマチ学会 2017)。

研究成果

• [雑誌論文] Tocilizumab reduced production of scleroderma-related autoantibodies and anti-cyclic citrullinated protein antibodies in two patients overlapping scleroderma and rheumatoid arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Yasuda S, Kono M, Atsumi T
  • 雑誌名: Scand J Rheumatol 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 248-250
  • DOI: 10.1080/03009742.2017.1297482
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of whole-body magnetic resonance imaging for the efficacy of biologic anti-rheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis: a retrospective pilot study (2017)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Kamishima T, Yasuda S, Sakamoto K, Abe S, Noguchi A, Watanabe T, Shimizu Y, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Atsumi T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 27 ページ: 953-960
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Benefit of 1-Year Certolizumab Pegol (CZP) Add-on Therapy to Methotrexate Treatment in Early Rheumatoid Arthritis Patients was Observed Following CZP Discontinuation: 2-Year Results of the C-OPERA Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Tanaka Y, Yamamoto K, Takeuchi T, Yamanaka H, Ishiguro N, Eguchi K, Watanabe A, Origasa H, Yasuda S, Yamanishi Y, Kita Y, Matsubara T, Iwamoto M, Shoji T, Togo O, Okada T, van der Heijde D, Miyasaka N, Koike T
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 76 号: 8 ページ: 1348-1356
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210246
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maintenance Treatment using Abatacept with Dose Reduction after Achievement of Low Disease Activity in Patients with Rheumatoid Arthritis (MATADOR) - A prospective, multicenter, single arm pilot clinical trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Ohmura K, Kanazawa H, Kurita K, Kon Y, Ishii T, Fujieda Y, Jodo S, Tanimura K, Minami M, Izumiyama T, Matsumoto T, Amasaki Y, Suzuki Y, Kasahara H, Yamauchi N, Kato M, Kamishima T, Tsutsumi A, Takemori H, Koike T, Atsumi T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 27 号: 6 ページ: 930-937
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1286714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ribophorin II is involved in the tissue factor expression mediated by phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody on monocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujieda Y., Amengual O., Matsumoto M., Kuroki K., Takahashi H., Kono M., Kurita Y., Otomo K., Kato M., Oku K., Bohgaki T., Horita T., Yasuda S., Maenaka K., Hatakeyama S., Nakayama K.I. and Atsumi T. et al.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1117-1126
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kew005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Post-steroid neuropsychiatric manifestations are significantly more frequent in SLE compared with other systemic autoimmune diseases and predict better prognosis compared with de novo neuropsychiatric SLE (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasuda S, Kato Y, Nakagawa S, Kanda M, Hisada R, Ohmura K, Shimamura S, Shida H, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Bohgaki T, Horita T, Kusumi I, Atsumi T
  • 雑誌名: Autoimmunity Reviews 巻: Epub ahead 号: 8 ページ: 786-794
  • DOI: 10.1016/j.autrev.2016.03.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibodies against a complement component 1 q subcomponent contribute to complement activation and recurrent thrombosis/pregnancy morbidity in anti-phospholipid syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Hisada R, Ohmura K, Nakagawa I, Watanabe T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 雑誌名: Rheumatology(Oxford) 巻: Epub ahead 号: 8 ページ: 1403-1411
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kew196
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of apolipoprotein B100 and oxidized low-density lipoprotein in the monocyte tissue factor induction mediated by anti-b2 glycoprotein I antibodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otomo K, Amengual O, Fujieda Y, Nakagawa H, Kato M, Oku K, Horita T, Yasuda S, Matsumoto M, Nakayama KI, Hatakeyama S, Koike T, Atsumi T
  • 雑誌名: Lupus 巻: Epub ahead 号: 12 ページ: 1288-1298
  • DOI: 10.1177/0961203316638165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AAA-ATPase p97 suppress apoptotic and autophagy-associated cell death in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Ospelt C, Kolling C, Shimizu T, Kono M, Yasuda S, Michel BA, Gay RE, Gay S, Klein K, Atsumi T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 64221-64232
  • NAID: 120005905626
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi T, Yamanaka H, Ishiguro N, Tanaka Y, Eguchi K, Watanabe A, Origasa H, Yasuda S, Yamanishi Y, Kita Y, Matsubara T, Iwamoto M, Shoji T, Okada T, van der Heijde D, Miyasaka N, Koike T
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 75 号: 1 ページ: 75-83
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207511
  • NAID: 120005697202
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of risks for pulmonary infection during 12 months after commencing or intensifying immunosuppressive treatment for active connective tissue diseases: A report from a large-scale prospective cohort study (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Sakai R, Koike R, Miyazaki Y, Tanaka M, Nanki T, Watanabe K, Yasuda S, Kurita T, Kaneko Y, Tanaka Y, Nishioka Y, Takasaki Y, Nagasaka K, Nagasawa H, Tohma S, Dohi M, Sugihara T, Sugiyama H, Kawaguchi Y, Inase N, Ochi S, Hagiyama H, Kohsaka H, Miyasaka N, Harigai M
  • 雑誌名: Journal of Rheumatology 巻: 42 号: 4 ページ: 614-622
  • DOI: 10.3899/jrheum.140778
  • 査読あり
• [雑誌論文] An independent validation of the global anti-phospholipid syndrome score in Japanese cohort of patients with antoimmune diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 雑誌名: Lupus 巻: 24 号: 7 ページ: 774-775
  • DOI: 10.1177/0961203314561284
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary infections following immunosuppressive treatment during hospitalization worsen the short-term vital prognosis for patients with connective tissue disease-associated interstitial pneumonia (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Koike R, Sakai R, Saito K, Hirata S, Nagasawa H, Kameda H, Hara M, Kawaguchi Y, Tohma S, Takasaki Y, Dohi M, Nishioka Y, Yasuda S, Miyazaki Y, Kaneko Y, Nanki T, Watanabe K, Yamazaki H, Miyasaka N, Harigai M
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25 号: 4 ページ: 609-614
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.980384
  • 査読あり
• [雑誌論文] β2-glycoprotein I/ HLA class II complexes are novel autoantigens in antiphospholipid syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Jin H, Suenaga T, Morikami S, Arase N, Kishida K, Hirayasu K, Kohyama M, Ebina Y, Yasuda S, Horita T, Takasugi K, Ohmura K, Yamamoto K, Katayama I, Sasazuki T, Lanier LL, Atsumi T, Yamada H, Arase H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 号: 18 ページ: 2835-2844
  • DOI: 10.1182/blood-2014-08-593624
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Head-to-head comparison of the safety of tocilizumab and tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis patients (RA) in clinical practice: results from the registry of Japanese RA patients on biologics for long-term safety (REAL) registry (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Sakai, Soo-Kyung Cho, Toshihiro Nanki, Kaori Watanabe, Hayato Yamazaki, Michi Tanaka, et al , for the REAL Study Group
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 17 号: 1 ページ: 74-74
  • DOI: 10.1186/s13075-015-0583-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Surveillance for the use of mycophenolate mofetil for adult patients with lupus nephritis in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Atsumi T, Shimamura S, Ono K, Hiromura K, Sada K, Mori M, Takei S, Kawaguchi Y, Tamura N, Takasaki Y
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25 号: 6 ページ: 854-857
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1031444
  • 査読あり
• [雑誌論文] A national surveillance on current use of mycophenolate mofetil for childhood-onset systemic lupus erythematosus in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara R, Miyazawa H, Nishimura K, Momoi T, Nozawa T, Kikuchi M, Sakurai N, Kizawa T, Shimamura S, Yasuda S, Hiromura K, Sada K, Kawaguchi Y, Tamura N, Takei S, Takasaki Y, Atsumi T, Mori M
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25 ページ: 858-864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Projectile haemorrhage of a brachial artery in a patient with clinically amyopathic dermatomyositis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Yasuda S, Watanabe T, Atsumi T
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 54 号: 8 ページ: 1530-1531
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kev206
  • 査読あり
• [学会発表] Inhibition of Ras translocation suppresses RasGRP4-induced proliferation of fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimamura S, Yasuda S, Kono M, Shimizu Y, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Bohgaki T, Atsumi T
  • 学会等名: EAGOR meeting, Tokyo, Japan