CTLA-4-Igの新たな作用を解析し次世代の治療標的の探索に繋げる基盤研究

• 研究課題/領域番号: 15K09531
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639)
• 研究分担者: 岩本 直樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (80437897) ; 一瀬 邦弘 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60437895) ; 古賀 智裕 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284) ; 右田 清志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214) ; 中村 英樹 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (10437832) ; 佐々木 均 長崎大学, 病院(医学系), 教授 (00170689)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 関節リウマチ / CTLA-4-Ig / バイオマーカー / 単球 / M1・M2 / 破骨細胞 / 骨破壊 / ACPA / サイトカイン・ケモカイン / 滑膜線維芽細胞 / ACPA-サブクラス / CTLA-4Ig / リバースシグナル / アレイ解析 / 関節超音波

研究成果の概要

ACPA陽性RA患者末梢血単球はM1サブセット優位で破骨細胞分化も活性化し、CTLA-4-Ig刺激はこれを抑制し関連する遺伝子発現パターンを示した。コラーゲン誘発関節炎の破骨細胞活性化はCaMK4のchemical inhibitorにより顕著に抑制され、これはRA末梢血単球由来破骨細胞分化でも示され、CTLA-4-Ig、CaMK4、ACPAのシグナルクロストークが示唆された。アバタセプト治療では、早期のACPA titerの低下と12ヶ月における治療反応に有意な正の相関を認めた。サイトカインを加味して総合的に解釈し、CTLA-4-Igに特徴的なシグナルから、次世代の治療標的の探索に繋げる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CTLA-4-Igの作用機序とkey moleculesをin vitro細胞培養研究、疾患モデル動物研究、ヒトRA検体を用いた研究から解析し、抗CCP抗体（ACPA）陽性患者におけるM1単球分化異常、CTLA-4-Ig、ACPA、CaMK4の相互作用が強く示唆されることを明らかとした。RA血清検体ではCTLA-4-Ig、TNF阻害、IL-6阻害において、特に前2者ではACPAを軸とした評価で反応が異なることを示し、CTLA-4-Igに特徴的なシグナルの解析は次世代の治療標的の探索に繋がることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Osteogenic differentiation of fibroblast-like synovial cells in rheumatoid arthritis is induced by microRNA-218 through a ROBO/Slit pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Naoki、Fukui Shoichi、Takatani Ayuko、Shimizu Toshimasa、Umeda Masataka、Nishino Ayako、Igawa Takashi、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Ichinose Kunihiro、Tmai Mami、Nakamura Hideki、Origuchi Tomoki、Chiba Ko、Osaki Makoto、J?ngel Astrid、Gay Steffen、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 20 号: 1 ページ: 189-189
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1703-z
  • NAID: 120006987960
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ultrasonographic efficacy of biologic and targeted synthetic DMARDs therapy in RA from multicenter RA ultrasound prospective cohort in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino Ayako、Kawashiri Shin-ya、Koga Tomohiro、Iwamoto Naoki、Ichinose Kunihiro、Tamai Mami、Nakamura Hideki、Origuchi Tomoki、Ueki Yukitaka、Yoshitama Tamami、Eiraku Nobutaka、Matsuoka Naoki、Okada Akitomo、Fujikawa Keita、Hamada Hiroaki、Tsuru Tomomi、Nagano Shuji、Arinobu Yojiro、Hidaka Toshihiko、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Arthritis Care & Research 巻: 26 号: 12 ページ: 1719-1726
  • DOI: 10.1002/acr.23551
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] M1 and M2 Monocytes in Rheumatoid Arthritis: A Contribution of Imbalance of M1/M2 Monocytes to Osteoclastogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukui Shoichi、Iwamoto Naoki、Takatani Ayuko、Igawa Takashi、Shimizu Toshimasa、Umeda Masataka、Nishino Ayako、Horai Yoshiro、Hirai Yasuko、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Tamai Mami、Ichinose Kunihiro、Nakamura Hideki、Origuchi Tomoki、Masuyama Ritsuko、Kosai Kosuke、Yanagihara Katsunori、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 8 ページ: 1958-1958
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01958
  • NAID: 120006987316
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of CaMK4 in immune responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga Tomohiro、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28 号: 2 ページ: 211-214
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1413964
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-204-3p inhibits lipopolysaccharide-induced cytokines in familial Mediterranean fever via the phosphoinositide 3-kinase γ pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga Tomohiro,Migita Kiyoshi,Sato Tomohito,Sato Shuntaro,Umeda Masataka,Nonaka Fumiaki,Fukui Shoichi,Kawashiri Shin-ya,Iwamoto Naoki,Ichinose Kunihiro,Tamai Mami,Nakamura Hideki,Origuchi Tomoki,Ueki Yukitaka,Masumoto Junya,Agematsu Kazunaga,Yachie Akihiro,Yoshiura Koh-ichiro,Eguchi Katsumi,Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 57 号: 4 ページ: 718-726
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kex451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of serum inflammatory cytokine concentrations in familial Mediterranean fever and rheumatoid arthritis patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga T、Kawashiri S-y、Migita K、Sato S、Umeda M、Fukui S、Nishino A、Nonaka F、Iwamoto N、Ichinose K、Tamai M、Nakamura H、Origuchi T、Ueki Y、Masumoto J、Agematsu K、Yachie A、Eguchi K、Kawakami A
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: - 号: 4 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/03009742.2017.1363281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TNF-α-induced miR-155 regulates IL-6 signaling in rheumatoid synovial fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Migita Kiyoshi、Iwanaga Nozomi、Izumi Yasumori、Kawahara Chieko、Kumagai Kenji、Nakamura Tadashi、Koga Tomohiro、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 10 号: 1 ページ: 403-403
  • DOI: 10.1186/s13104-017-2715-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Baseline MRI bone erosion predicts the subsequent radiographic progression in early rheumatoid arthritis patients who achieved sustained good clinical response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamai M, Arima K, Nakashima Y, Kita J, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Suzuki T, Horai Y, Okada A, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Yamasaki S, Nakamura H, Origuchi T, Aoyagi K, Uetani M, Eguchi K, Kawakami A
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1294280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fewer subsequent relapses and lower levels of IL-17 in Takayasu arteritis developed after the age of 40 years. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukui S, Iwamoto N, Shimizu T, Umeda M, Nishino A, Koga T, Kawashiri SY, Ichinose K, Hirai Y, Tamai M, Nakamura H, Aramaki T, Iwanaga N, Izumi Y, Origuchi T, Migita K, Ueki Y, Sato S, Kawakami A.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 13 号: 1 ページ: 293-293
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1193-9
  • NAID: 120006987596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MRI bone oedema at enrollment predicts rapid radiographic progression over 1 year in early rheumatoid arthritis patients: results from the Nagasaki University Early Arthritis Cohort (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Y, Tamai M, Kita J, Michitsuji T, Shimizu T, Fukui S, Umeda M, Nishino A, Suzuki S, Yoshiro Horai, Akitomo Okada, Takayuki Nishimura, Tomohiro Koga, Shin-ya Kawashiri, Naoki Iwamoto, Kunihiro Ichinose, Yasuko Hirai, Arima K, Yamasaki S, Nakamura H, Origuchi T, Takao S, Uetani M, Aoyagi K, Eguchi K, Kawakami A
  • 雑誌名: Journal of Rheumatology 巻: 43 号: 7 ページ: 7-13
  • DOI: 10.3899/jrheum.150988
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of Thrombospondin 1 Expression in Synovial Tissues and Plasma of Rheumatoid Arthritis: Role of Transforming Growth Factor-beta1 toward Fibroblast-like Synovial Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Iwamoto N, Yamasaki S, Nishino A, Nakashima Y, Horai Y, Kawashiri S, Y Ichinose K, Arima K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Miyamoto C, Osaki M, Ohyama K, Kuroda N, Kawakami A.
  • 雑誌名: Journal of Rheumatology 巻: 42 号: 6 ページ: 943-947
  • DOI: 10.3899/jrheum.141292
  • 査読あり
• [学会発表] MicroRNA-887-3p have possibility of downstream effector of MTX in its antiproliferative activity toward fibroblast-like synovial cells in rheumatoid arthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto N, Tsuji S, Endo Y, Takatani A, Shimizu T, Umeda M, Fukui S, Igawa T,Koga T, Kawashiri S, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kawakami A.
  • 学会等名: 20th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Combination of Ultrasound Power Doppler-Verfied Synovitis and Seropositivity Accurately Identifies Patients with Early Rheumatoid Arthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri SY, Fujikawa k, Nishino A, Takatani A, Shimizu T, Umeda M, Fukui S, Igawa T, Koga T, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kawakami A.
  • 学会等名: 2018 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] バイオマーカーと超音波指標で解析する関節リウマチにおける生物学的製剤治療の有効性の評価：九州地区多施設共同RA超音波コホート研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川尻真也，西野文子，植木幸孝，榮樂信隆，吉玉珠美，岡田覚丈，松岡直樹，藤川敬太，有信洋二郎，濱田浩朗，日高利彦，永野修司，都留智巳，多田芳史，川上 純.
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 関節超音波を用いた生物学的製剤スイッチ例の治療反応評価：九州地区多施設共同RA超音波前方視的コホート研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西野文子，川尻真也，川上 純，植木幸孝.榮樂信隆，吉玉珠美，岡田覚丈，松岡直樹，藤川敬太，有信洋二郎，濱田浩朗，日高利彦，永野修司，都留智巳，多田芳史.
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] A Novel Concept of M1 and M2 Monocytes in Rheumatoid Arthritis: Pro-inflammatory Monocyte Polarization Imbalance, Anti-Cirtrullinated protein Antibody and Osteoclastogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukui S, Iwamoto N, Masuyama R, Kosai K, Yanagihara K, Kawakami A.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] miR-204-3P Inhibits The pruduction of TLR-Related Cytokines in Familial Mediterranean Fever By Targeting The Pik3 Signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Migita K, Umeda M, Nonaka F, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Origuchi T, Eguchi K, Kawakami A.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] Microrna Profiling of MTX-Treated Fibroblast-like Synovial cells in Rheumatoid Arthritis Revealed a Possibility of MICRORNA-887-3P as Novel Therapeutic Target of RA (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto N, Fukui S, Koga T, Kawashiri SY, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kawakami A.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] Power Dopper Ultrasonography Detects Superior Efficacy of Non-TNF Biologics Compared to cycling of TNF inhibitors in RA Patients Inadequate Response to First TNF Inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino A, Kawashiri S, Yoshitama T, Eiraku N, Matsuoka N, Ueki Y, Okada A, Hamada H, Hidaka T, Nagao S, Tsuru T, Fujikawa K, Arinubu Y, Tada Y, Nagata Y, Kawakami A.
  • 学会等名: 2017 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of Ultrasound-Detecting Efficacy of Abatacept By Profiling Multiple Serum Cytokines, Chemokines and Bone-Related Biomarkers in Rheumatoid Arthritis Ultrasound Prospective Observational Cohort Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri S, Nishino A, Eiraku N, Yoshitama T, Matsuoka N, Aramaki T, Ueki Y, Okada A, Hamada H, Nagano S, Fujikawa K, Kawakami A.
  • 学会等名: 2017 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Preferential Distribution of M1 Monocytes in Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody Positive Patients with Rheumatoid Arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukui S, Iwamoto N, Shimizu T, Umeda M, Nishino A, Horai Y, Koga T, Kawashiri SY, Ichinese K, Hirai Y, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T and Kawakami A.
  • 学会等名: ACR/ARHP Annual Meeting 2016
  • 発表場所: ワシントン（米国）
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 寛解後の減量・中止における関節エコーの意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川尻真也，青柳 潔，川上 純.
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] Ultrasound evaluation of efficacy of biologic and targeted synthetic DMARDs toward rheumatoid arthritis patients:Kyushu multicenter rheumatoid arthritis ultrasound prospective observational cohort in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishino A, Kawashiri SY, Kawakami A, Yoshitama T, Eiraku N, Matsuoka N, Ueki Y, Okada A, Hamada T, Fujikawa K, Arinobu Y.
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] MRI Bone Oedema at Enrollment Predicts the Development of Rapid Radiographic Progression at 1 year Toward Patients with Early-Stage Rheimatoid Arthritis: Results from Nagasaki University Arthritis Cohort. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Y,Tamai M, Michitsuji T, Shimizu T, Fukui S, Umeda M, Nishino A, Koga T, Kawashiri S, Iwamoto N, Ichinose K, Hirai Y, Nakamura H, Origuchi T, and Kawakami A.
  • 学会等名: ACR 2015
  • 発表場所: San Francisco （USA）
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] Ultrasound Evaluation of Efficacy of Biologic and Targeted Synthetic Dmards Toward Rheumatoid Arthritis Patients: Kyushu Multicenter Rheumatoid Arthritis Ultrasound Prospective Observational Cohort in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishino A, Kawashiri S, Kawakami A, Yoshitama T, Eiraku N, Matsuoka N, Ueki Y, Okada A, Hamada H, Hidaka T, Nagano S, Tsuru T, Fujikawa K, and Arinobu Y.
  • 学会等名: ACR 2015
  • 発表場所: San Francisco （USA）
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] 早期関節リウマチにおけるＭＲＩスコアとＸ線スコアの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉井慎美，中島好一，上谷雅孝，川上 純
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県 神戸市）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 関節超音波を用いた生物学的製剤の治療反応の評価：生物学的製剤のスイッチングの観点から (2015)
  • 著者名/発表者名: 西野文子，川尻真也，川上 純，吉玉珠美，榮樂信隆，松岡直樹，植木幸孝，岡田覚丈，都留智巳，日高利彦，濱田浩朗，藤川敬太，永野修司，有信洋二郎，田中良哉，井田弘明
  • 学会等名: 第50回九州リウマチ学会
  • 発表場所: 鹿児島県医師会館（鹿児島県 鹿児島市）
  • 年月日: 2015-09-05
• [学会発表] 関節リウマチ患者におけるインドシアニングリーン増強蛍光光学画像検査の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川尻真也，西野文子，梅田雅孝，福井翔一，中島好一，鈴木貴久，古賀智裕，岩本直樹，一瀬邦弘，玉井慎美，中村英樹，折口智樹，青栁 潔，川上 純
  • 学会等名: 第50回九州リウマチ学会
  • 発表場所: 鹿児島県医師会館（鹿児島県 鹿児島市）
  • 年月日: 2015-09-05