関節リウマチの再燃機序と自覚症状の意義の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09535
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 亀田 秀人 東邦大学, 医学部, 教授 (00265795)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 生物学的製剤 / 寛解 / 休薬 / 自覚症状 / 関節超音波 / サイトカイン / 再燃

研究成果の概要

生物学的製剤治療により寛解が半年以上持続しており、生物学的製剤の休薬を希望した関節リウマチ患者36例が登録された。20例に休薬後の再燃を認めたが、ほぼ全ての患者が同一製剤の再開を選択して速やかに寛解再導入に至った。寛解による生物学的製剤の中止時点における再燃の予測は臨床的には困難であるが、再燃時には患者の自覚症状が良好な感度を示すこと、投与した生物学的製剤の種類により一部のサイトカインやサイトカイン受容体の血中濃度が大きく異なること、インターロイキン-6が活動性のバイオマーカーとして最も優れていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生物学的製剤の寛解休薬は医療経済学的観点からも大きなメリットがあり、関節の違和感を感じた際には早期に受診することで再燃の早期診断・早期治療が可能になり、休薬のリスクを最小化できると考えられた。さらにサイトカインおよびサイトカイン受容体の血中濃度の継時的測定結果から、患者間におけるサイトカインプロファイルの多様性と同一患者における再現性が示されたことから、テーラーメイド医療への道筋にも大きく貢献する結果となった。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and effectiveness of subcutaneous tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis in a real-world clinical setting (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsumi Tatsuya、Fujio Keishi、Yamaoka Kunihiro、Tomobe Minako、Kuroyanagi Kazuyuki、Kameda Hideto
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: in press 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1416760
  • NAID: 120006539252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reply (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata Ayako、Ogura Takehisa、Hayashi Norihide、Takenaka Sayaka、Ito Hideki、Mizushina Kennosuke、Fujisawa Yuki、Yamashita Naoko、Nakahashi Sumie、Imamura Munetsugu、Kujime Rie、Kameda Hideto
  • 雑誌名: Arthritis Care & Research 巻: in press 号: 7 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1002/acr.23344
  • 査読あり
• [雑誌論文] 関節リウマチに対するセルトリズマブペゴルの安全性及び有効性：使用成績調査の中間解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀田 秀人、西田 圭一郎、南木 敏宏、渡辺 彰、大島 行哉、桃原 茂樹
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会会誌 巻: 40 号: 3 ページ: 196-205
  • DOI: 10.2177/jsci.40.196
  • NAID: 130005865141
  • ISSN: 0911-4300, 1349-7413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global assessments of disease activity are age-dependent determinant factors of clinical remission in rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Hideki、Ogura Takehisa、Hirata Ayako、Takenaka Sayaka、Mizushina Kennosuke、Fujisawa Yuki、Katagiri Takaharu、Hayashi Norihide、Kameda Hideto
  • 雑誌名: Seminars in Arthritis and Rheumatism 巻: 47 号: 3 ページ: 310-314
  • DOI: 10.1016/j.semarthrit.2017.04.008
• [雑誌論文] Consensus statements for medical practice: Biological agents and lung disease [Abridged English translation by the Japanese Respiratory Society] (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokuda Hitoshi、Harigai Masayoshi、Kameda Hideto、Tomono Kazunori、Takayanagi Noboru、Watanabe Akira、Tasaka Sadatomo、Suda Takafumi、Tateda Kazuhiro、Kadota Junichi
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 55 号: 3 ページ: 229-251
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2017.01.002
• [雑誌論文] Possible preventive effect of salazosulfapyridine against development of Pneumocystis pneumonia in methotrexate-receiving patients with rheumatoid arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushina K, Hirata A, Hayashi N, Takenaka S, Ito H, Ogura T, Fujisawa Y, Imamura M, Yamashita N, Kujime R, Nakahashi S, Kameda H
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 26 号: 6 ページ: 976-978
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1118196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of baseline gene expression signatures predicting therapeutic responses to three biologic agents in rheumatoid arthritis: a retrospective observational study (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Suzuki K, Iijima H, Hata Y, Lim CR, Ishizawa Y, Kameda H, Amano K, Matsubara K, Matoba R, Takeuchi T
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 18 号: 1 ページ: 159-159
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1052-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bendamustine increases interleukin-10 secretion from B cells via p38 MAP kinase activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Le L, Yoshimoto K, Morita A, Kameda H, Takeuchi T
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 39 ページ: 273-279
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.07.033
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Concordance between patient-reported joint symptoms, physician-examined arthritic signs and ultrasound-detected synovitis in rheumatoid arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Ogura T, Hayashi N, Takenaka S, Ito H, Mizushina K, Fujisawa Y, Yamashita N, Nakahashi S, Imamura M, Kujime R, Kameda H
  • 雑誌名: Arthritis Care Res 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 801-806
  • DOI: 10.1002/acr.23006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of ultrasonographic joint and tendon findings in hands between early, treatment-naive patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogura T, Hirata A, Hayashi N, Takenaka S, Ito H, Mizushina K, Fujisawa Y, Imamura M, Yamashita N, Nakahashi S, Kujime R, Kameda H
  • 雑誌名: Lupus 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 707-714
  • DOI: 10.1177/0961203316676375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fcγ receptor 3B polymorphism is associated with hypersensitivity reactions to adalimumab in Japanese patients with rheumatoid arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto M, Kameda H, Ohshige T, Kaneko Y, Yoshimoto K, Suzuki K, Takeuchi T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 778-781
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1254709
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of tocilizumab on preventing relapses in adult-onset Still's disease; a retrospective, single center study (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishina N, Kaneko Y, Kameda H, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 25 号: 3 ページ: 401-404
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.973659
  • 査読あり
• [学会発表] 関節リウマチ（RA）患者の手の関節における診察所見と超音波（US）所見の関連についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林則秀, 小倉剛久, 平田絢子, 久次米吏江, 伊東秀樹, 武中さや佳, 今村宗嗣, 井上有希, 今泉ちひろ, 高倉悠人, 亀田秀人.
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Concordance between ultrasound joint synovitis and clinical joint assessments by patients or physicians in rheumatoid arthritis sorted by disease activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Ogura T, Ito H, Takenaka S, Inoue Y, Imaizumi C, Takakura Y, Kujime R, Hayashi N, Imamura M, Mizushina K, Katagiri T, Kameda H
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 関節リウマチの寛解導入に関連する因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊東秀樹, 小倉剛久, 藤澤有希, 水品研之介, 武中さや佳, 平田絢子, 林則秀, 亀田秀人
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 関節リウマチ患者に対するTNF阻害薬の治療効果と関連する遺伝子発現シグネチャの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村誠二, 鈴木勝也, 亀田秀人, 天野宏一, 竹内勤
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Concordance between ultrasound joint synovitis and clinical joint assessments by patients or physicians in rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Ogura T, Ito H, Takenaka S, Fujisawa Y, Mizushina K, Imamura M, Hayashi N, Kameda H
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Persistence with biological disease-modifying anti rheumatic drugs - A retrospective database study in Japanese patients with rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Mahlich J, Kameda H, Sruamsiri R
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Finger joint cartilage thickness evaluated by ultrasound in patients with rheumatoid arthritis (RA) (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogura T, Hirata A, Hayashi N, Ito H, Takenaka S, Fujisawa Y, Mizushina K, Katagiri T, Kujime R, Imamura M, Yamashita N, Kameda H
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチ（RA）における超音波による手指軟骨の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小倉剛久, 平田絢子, 伊東秀樹, 武中さや佳, 藤澤有希, 水品研之介, 片桐翔治, 林則秀, 久次米吏江, 今村宗嗣, 亀田秀人
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 生物学的製剤による全身性炎症性疾患に対する治療戦略の現況と未来 (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀田秀人
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Evidence of IL-6 targeted therapy in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideto Kameda
  • 学会等名: Taiwan Rheumatology Association Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチ（RA）における超音波によるMCP, PIP関節軟骨の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小倉剛久, 平田絢子, 伊東秀樹, 武中さや佳, 水品研之介, 井上有希, 片桐翔治, 今泉ちひろ, 高倉悠人, 亀田秀人
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Finger joint cartilage thickness evaluated by semiquantitative ultrasound score in patients with rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogura T, Hirata A, Takenaka S, Ito H, Inoue Y, Imaizumi C, Takakura Y, Mizushina K, Katagiri T, Hayashi N, Kujime R, Imamura M, Kameda H
  • 学会等名: 81th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] Improvement in overall work productivity among biologic-naive patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab subcutaneous injection: A prospective, real world, observational study in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kameda H, Saito K, Kaneko Y, Tanaka E, Yasuda S, Tamura N, Fujio K, Kojima T, Anzai T, Hamada C, Fujino Y, Matsuda S, Kohsaka H
  • 学会等名: 81th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] Concordance between ultrasound joint synovitis and clinical joint assessments by patients or physicians in rheumatoid arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Ogura T, Takenaka S, Ito H, Fujisawa Y, Mizushina K, Imamura M, Hayashi N, Kameda H
  • 学会等名: 80th Annual Scientific meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Washington DC.(U.S.A)
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチ患者に対する3つの生物学的製剤の治療効果と関連する遺伝子発現シグネチャの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村誠二, 鈴木勝也, 飯島寛, 羽田裕子, 石澤洋平, 亀田秀人, 天野宏一, 松原謙一, 的場亮, 竹内勤.
  • 学会等名: 第31回日本臨床リウマチ学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-10-29
• [学会発表] RAにおける炎症性サイトカインの制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 亀田秀人
  • 学会等名: 第37回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-06-17
  • 招待講演
• [学会発表] The factors associated with remission induction for patients with rheumatoid arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Ogura T, Fujisawa Y, Yamashita N, Nakahashi S, Mizushina K, Takenaka S, Imamura M, Kujime R, Hayashi N, Hirata A, Kameda H
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-04-22
• [学会発表] Are the patient-reported pain and stiffness at each joint level clinically relevant in the evaluation of patients with rheumatoid arthritis? (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Ogura T, Hayashi N, Takenaka S, Ito H, Mizushina K, Fujisawa Y, Imamura M, Yamashita N, Nakahashi S, Kujime R, Kameda H
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-04-22
• [学会発表] Clinical significance of patient-reported pain and stiffness at each joint level in the evaluation of patients with rheumatoid arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Ogura T, Norihide H, Takenaka S, Ito H, Mizushina K, Fujisawa Y, Imamura M, Yamashita N, Kameda H.
  • 学会等名: 9th Annual Scientific meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチにおけるサイトカインの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀田秀人
  • 学会等名: 第36回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム（ 東京都港区）
  • 年月日: 2015-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] Concordance between joint symptom/swelling/tenderness and ultrasonography (US) synovitis in rheumatoid arthritis: Which clinical finding is more relevant to US synovitis than others? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Ogura T, Hayashi N, Fujisawa Y, Nakahashi S, Mizushina K, Imamura M, Takenaka S, Ito H, Kameda H.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2015)
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] Concordance between joint symptom/swelling/tenderness and US synovitis: Which clinical finding is more relevant to US? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Ogura T, Hayashi N, Takenaka S, Ito H, Mizushina K, Nakahashi S, Fujisawa Y, Kameda H.
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（ 愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-23
• [備考] 東邦大学医療センター大橋病院膠原病リウマチ科 学術活動
  • URL: http://www.lab.toho-u.ac.jp/med/ohashi/kogen/research/index.html