関節リウマチにおける「喫煙」の生物学的製剤治療への影響とその分子メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 15K09544
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(大阪南医療センター臨床研究部)
• 研究代表者: 佐伯 行彦 独立行政法人国立病院機構(大阪南医療センター臨床研究部), その他部局等, 臨床研究部長 (40240840)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 関節リウマチ / ＴＮＦ阻害薬 / 喫煙 / NF-ｋB / ＡｈＲ / クロストーク / TNF阻害薬 / AhR / NF-kB / 生物学的製剤 / TNF

研究成果の概要

関節リウマチ（RA)の臨床データベースを用いて、生物学的製剤の治療効果における喫煙の影響を治療標的別に多変量ロジステイック解析しオッズ比で検討し、喫煙がTNF阻害薬の効果不十分による治療中断を有意に増加させることを示し、喫煙がTNF阻害薬の効果減弱に影響していることを示した。また、RA患者由来の滑膜細胞株を用いた実験により、TNFaによるNF-kBの活性化、炎症性サイトカインの産生誘導が喫煙含有物の添加により増幅されることを示した。TNFaと喫煙（AhR)シグナルの間には、NF-kB活性化においてクロストークがあることが示唆され、喫煙によるTNF阻害薬の治療抵抗性のメカニズムと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and efficacy of CT-P13 in Japaneses patients with rheumatoid arthritis in an extension phase or after switching from infliximab. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Yamanaka H, Takeuchi T, Inoue M, Saito K, Saeki Y, Lee SJ, Nambu Y.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 27 (2) ページ: 237-45
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elevated soluble CD14-subtype (PRESEPSIN; P-SEP) levels in rheumatoid arthritis (RA) patients with bacterial infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuji S, Kitatoube A, Kikuchi-Taura A, Oguro E, Shigesaka M, Okita Y, Shimizu T, Nii T, Teshigawara S, Tanaka E, Harada Y, Matsushita M, Hashimoto J, Ohshima S, Takahashi G, Endo S, Saeki Y.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: Oct27 ページ: 1-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysbiosis contributes to arthritis development via activation of autoreavtive T cells in the intestine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Kurakawa T, Umemoto E, Motooka D, Ito Y, Gotoh K, Hirota K, Matsushita M, Furuta Y, Narazaki M, Sakaguchi N, Kayama H, Nakamura S, Iida T, Saeki Y, Kumanogoh A, Sakaguchi S, Takeda K.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatology 巻: 68 (11) ページ: 2646-61
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hemophagocytic lymphohistiocytosis with leucoencephalopathy in a aptient with dermatomyosiyis accompanied with peripheral T-cell lymphoma: a cse report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Teshigawara S, Katada Y, Maeda Y, Yoshimura M, Kudo-Tanaka E, Tsuji S, Harada Y, Matsushita M, Ohshima S, Watanabe K, Kumode T, Hoshida Y, Saeki Y.
  • 雑誌名: J Med Case Rep 巻: 4 (10)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low rates of biologic-free clinical disease activity index remission maintenance after biologic disease-modifying anti-rheumatic drug discontinuation while in remission in a Japanisese multicenter rheumatoid arthritis registry. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Kishimoto M, Radner H, Matsui K, Okada M, Saeki Y, Solomon DH, Tohma S.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 55(2) 号: 2 ページ: 286-90
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kev329
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Incidence and predictors of biological antirheumatic drugs discontinuation attempts among patinets with rheumatoid arthritis in remission: A CORRONA and NinJa collaborative cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Radner H, Mjaavatten MD, Greenberg JD, Kavanaugh A, Kishimoto M, Matsui K, Okada M, Reed G, Saeki Y, Tohma S, Kremer J, Solomon DH.
  • 雑誌名: J Rheumatol 巻: 42(12) 号: 12 ページ: 2238-46
  • DOI: 10.3899/jrheum.150240
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Monocyte CD64 expression as a novel biomarker for the disease activity of systemic lupus erythematosus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi-Taura A, Yura A, Tsuji S, Ohshima S, Kitatoube A, Shimizu T, Nii T, Katayama M, Teshigawara S, Yoshimura M, Kudo-Tanaka E, Harada Y, Matsushita M, Hashimoto J, Saeki Y
  • 雑誌名: Lupus 巻: 24(10) 号: 10 ページ: 1076-80
  • DOI: 10.1177/0961203315579093
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Early therapeutic intervention with methotrexate prevents the development of rheumatoid arthritis in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: A prospective cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kudo-Tanaka E, Shimizu T, Nii T, Teshigawara S, Yoshimura M, Watanabe A, Tsuji S, Tsuboi H, Hirao M, Yura A, Harada Y, Sueishi M, Suenaga Y, Chiba N, Tonai T, Saisho K, Ogata A, Matsushita M, Hashimoto J, Ohshima S, Tohma S, Saeki Y.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 25(6) 号: 6 ページ: 831-6
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1031364
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 1.Semaphorin 4D contributes to rheumatoid arthritis by inducing inflammatory cytokine production: Pathogenic and therapeutic implications (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Ogata A, Kang S, Ebina K, Shi K, Nojima S, Kimura T, Ito D, Morimoto K, Nishide M, Hosokawa T, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Tsuboi H, Saeki Y, Tomita T, Tanaka T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: none 号: 6 ページ: 1481-1490
  • DOI: 10.1002/art.39086
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] SMOKING HABITS INCREASE THERAPEUTIC FAILURE OF BIOLOGICS, SPECIFICALLY TNF-INHIBITORS IN RHEUMATOID ARTHRIIS: A POSSIBLE CROSS-TALK BETWEEN TNFa AND SMOKING (AhR) SIGNALINGS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Saeki, et al.
  • 学会等名: 11th International Congress on Autoimmunity
  • 国際学会
• [学会発表] Smoking signaling enhances TNFa-induced pro-inflammatory cytokine production on a rheumatoid synovial cell line, MH7A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nii T, Oguro E, Okita T, Shimizu T, Matsuoka H, Tsuji S, Tanaka-Kudo E, Teshigawara S, Harada Y, Matsushita M, Ohshima S, Saeki Y.
  • 学会等名: The 4th International Congress on Controversies in Rheumatology & Autoimmunity. 9-11 March, 2017, Bologna, Italy.
  • 発表場所: Bologna, Italy
  • 年月日: 2017-03-09
  • 国際学会