HIV-1 Capsid蛋白の自己崩壊を誘導する、新規Capsid阻害剤の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09574
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 天野 将之 熊本大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30575080)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: HIV-1 / capsid蛋白 / 蛋白自己崩壊 / 薬剤開発 / 新規抗HIV-1剤開発 / HIV-1 キャプシド蛋白 / キャプシド構造蛋白 / 蛋白崩壊 / 創薬 / HIV-1 Capsid 蛋白 (CA) / 新規薬剤開発 / HIV-1構造蛋白阻害 / CA 自己崩壊 / 新規 HIV CA 阻害剤

研究成果の概要

本研究は、HIVを形成する構造蛋白であるcapsid（CA）に特異結合し、CAの自己崩壊（自壊）を誘導する事でHIV増殖を阻害する、新規機序の抗HIV剤開発を目指すものである。800万の化合物データを用いた結合シミュレーションで各化合物-CAの結合スコアを計算し、実際の抗HIV活性を評価した。同定した抗HIV化合物群のうち3化合物で著明なCAの自壊誘導活性を有する事を見出した。CA自壊誘導化合物は細胞内で合成されたCA、および成熟HIV内に侵入し円錐状CA殻に直接作用する事が判った。CA自壊誘導化合物はCA前半部に結合する事を明らかにした。構造最適化を図るため合成展開を進め、特許出願を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

既存の多剤併用化学療法はHIVの酵素群を標的としているが、対して本研究の標的CAは、HIV内でウイルス遺伝子を包む円錐状殻を構成する蛋白である。本研究はHIVの“本丸”を攻める戦略であり、既存薬とは一線を画す。
HIV逆転写酵素に起因する高い突然変異発生率・HIV酵素群の持つ変異への高許容性より薬剤耐性株出現が惹起される。対してCAはよく保存された領域であり遺伝子変異出現への許容性が低い事が示唆され、CA阻害剤にHIVが薬剤耐性を獲得する事は困難と推測される。CA自壊の誘導及びそれに起因するHIV感染・増殖阻害といった、前例の無い作用機序の薬剤開発は、HIV感染症治療の新たな選択肢に成り得る。

研究成果

• [国際共同研究] 国立衛生研究所（NIH）(米国)
• [雑誌論文] Synthesis, Anti-HBV, and Anti-HIV Activities of 3’-Halogenated Bis(hydroxymethyl)-cyclopentenyladenines. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Hiroki Kumamoto, Shuhei Imoto, Masayuki Amano, Nobuyo Kuwata-Higashi, Masanori Baba, Hiroaki Mitsuya, Yuki Odanaka, Satoko Shimbara Matsubayashi, Hiromichi Tanaka, Kazuhiro Haraguchi.
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters. 巻: 9(12) 号: 12 ページ: 1211-1216
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Highly Potent HIV-1 Protease Inhibitors Containing Tricyclic Fused Ring Systems as Novel P2 Ligands: Structure-Activity Studies, Biological and X-ray Structural Analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Arun K. Ghosh, Prasanth R. Nyalapatla, Satish Kovela, Kalapala Venkateswara Rao, Margherita Brindisi, Heather L. Osswald, Masayuki Amano, Manabu Aoki, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry. 巻: 61(10) 号: 10 ページ: 4561-4577
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00298
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis of 4’‐Substituted Purine 2’‐Deoxynucleosides and Their Activity against Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Hepatitis B Virus. (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Satoru Kohgo, Shuhei Imoto, Ryoh Tokuda, Yuki Takamatsu, Nobuyo Higashi-Kuwata, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Hisao Kansui, Kengo Onitsuka, Kenji Maeda, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: ChemistrySelect. 巻: 3(11) 号: 11 ページ: 3313-3317
  • DOI: 10.1002/slct.201800527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, synthesis, biological evaluation, and X-ray studies of HIV-1 protease inhibitors with modified P2'-ligands of Darunavir. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arun K Ghosh, W. Sean Fyvie, Margherita Brindisi, Melinda Steffey, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 12 号: 23 ページ: 1942-1952
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700614
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] GRL-09510, a Unique P2-Crown-Tetrahydrofuranylurethane -Containing HIV-1 Protease Inhibitor, Maintains Its Favorable Antiviral Activity against Highly-Drug-Resistant HIV-1 Variants in vitro. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Pedro Miguel Salcedo-Gomez, Ravikiran S. Yedidi, Nicole S. Delino, Hirotomo Nakata, Kalapala Venkateswara Rao, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12235-12235
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12052-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design, synthesis, X-ray studies, and biological evaluation of novel macrocyclic HIV-1 protease inhibitors involving the P1′-P2′ ligands (2017)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh, W. Sean Fyvie, Margherita Brindisi, Melinda Steffey, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 号: 21 ページ: 4925-4931
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.09.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel entecavir analogue constructing with a spiro[2.4]heptane core structure in the aglycon moiety: Its synthesis and evaluation for anti-hepatitis B virus activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kumamoto, Misato Fukano, Shuhei Imoto, Satoru Kohgo, Yuki Odanaka, Masayuki Amano, Nobuyo Kuwata-Higashi, Hiroaki Mitsuya, Kazuhiro Haraguchi & Kiyoshi Fukuhara.
  • 雑誌名: Nucleosides, nucleotides & nucleic acids 巻: 36 号: 7 ページ: 463-473
  • DOI: 10.1080/15257770.2017.1322209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design of novel HIV-1 protease inhibitors incorporating isophthalamide-derived P2-P3 ligands: synthesis, biological evaluation and X-ray structural studies of inhibitor-HIV-1 protease complex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh , Margherita Brindisi, Prasanth R. Nyalapatla, Jun Takayama, Jean-Rene Ella-Menye, Sofiya Yashchuk, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 25 号: 19 ページ: 5114-5127
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.04.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Modified P1 Moiety Enhances in vitro Antiviral Activity against Various Multi-Drug-Resistant HIV-1 Variants and in vitro CNS Penetration Properties of a Novel Nonpeptidic Protease Inhibitor, GRL-10413. (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Masayuki Amano, Pedro Salcedo-Gómez, Rui Zhao, Ravikiran Yedidi, Debananda Das, Haydar Bulut, Nicole Delino, Sheri Reddy, Arun Ghosh, and Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 60 号: 12 ページ: 7046-7059
  • DOI: 10.1128/aac.01428-16
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diastereoselective Synthesis of 6" (Z)- and 6" (E) Fluoro Analogues of Anti-hepatitis B Virus Agent Entecavir and Its Evaluation of the Activity and Toxicity Profile of the Diastereomers (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kumamoto, Misato Fukano, Tomohiko Nakano, Keito Iwagami, Chiaki Takeyama, Satoru Kohgo, Shuhei Imoto, Masayuki Amano, Nobuyo Kuwata-Higashi, Manabu Aoki, Hiroshi Abe, Hiroaki Mitsuya, Kiyoshi Fukuhara, Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: Journal of Organic Chemistry 巻: 81 号: 7 ページ: 2827-2836
  • DOI: 10.1021/acs.joc.6b00105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design of gem-Difluoro-bis-Tetrahydrofuran as P2 Ligand for HIV-1 Protease Inhibitors to Improve Brain Penetration: Synthesis, X-ray Studies, and Biological Evaluation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh, Sofiya Yashchuk, Akira Mizuno, Nilanjana Chakraborty, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Pedro Miguel Salcedo Gomez, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 10 号: 1 ページ: 107-115
  • DOI: 10.1002/cmdc.201402358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A NOVEL TRICYCLIC LIGAND-CONTAINING NONPEPTIDIC HIV-1 PROTEASE INHIBITOR, GRL-0739, EFFECTIVELY INHIBITS THE REPLICATION OF MULTI-DRUG-RESISTANT HIV-1 VARIANTS AND HAS A DESIRABLE CENTRAL NERVOUS SYSTEM (CNS) PENETRATION PROPERTY IN VITRO (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Yasushi Tojo, Pedro Miguel Salcedo-Gómez, Garth L. Parham, Prasanth R. Nyalapatla, Debananda Das, Arun K. Ghosh and Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 59 号: 5 ページ: 2625-2635
  • DOI: 10.1128/aac.04757-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, Synthesis and Evaluation of Anti-HBV Activity of Hybrid Molecules of Entecavir and Adefovir: Exomethylene Acycloguanine Nucleosides and its Monophosphate Derivatives. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Imoto, Satoru Kohgo, Ryoh Tokuda, Hiroki Kumamoto, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Nobuyo Kuwata-Higashi, Hiroaki Mitsuya, Kazuhiro Haraguchi.
  • 雑誌名: Nucleosides, nucleotides & Nucleic Acids 巻: 34 号: 8 ページ: 590-602
  • DOI: 10.1080/15257770.2015.1037456
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4’-Modified Nucleoside Analogs: Potent Inhibitors Active against Entecavir-resistant HBV. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Takamatsu, Yasuhito Tanaka, Satoru Kohgo, Shuko Murakami, Kamlendra Singh, Debananda Das, David J. Venzon, Masayuki Amano, Nobuyo Kuwata, Manabu Aoki, Nicole S. Delino, Sanae Hayashi, Satoru Takahashi, Yoshikazu Sukenaga, Kazuhiro Haraguchi, Stefan G. Sarafianos, Kenji Maeda, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 62 号: 4 ページ: 1024-1036
  • DOI: 10.1002/hep.27962
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structure-Based Design of Potent HIV-1 Protease Inhibitors with Modified P1-Biphenyl Ligands: Synthesis, Biological Evaluation, and Enzyme-Inhibitor X-ray Structural Studies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh, Xufen Yu, Heather L. Osswald, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 58 号: 13 ページ: 5334-5343
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00676
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structure-based design, synthesis, X-ray studies, and biological evaluation of novel HIV-1 protease inhibitors containing isophthalamide-derived P2-ligands. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh, Jun Takayama, Luke A. Kassekert, Jean-Rene Ella-Menye, Sofiya Yashchuk, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Manabu Aoki, Masayuki Amano, Irene T. Weber, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 25 号: 21 ページ: 4903-4909
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.05.052
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design, synthesis, biological evaluation and X-ray structural studies of HIV-1 protease inhibitors containing substituted fused-tetrahydropyranyl tetrahydrofuran as P2-ligands. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh, Cuthbert D. Martyr, Luke A. Kassekert, Prasanth R. Nyalapatla, Melinda Steffey, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Irene T. Weber, Masayuki Amano, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 13 号: 48 ページ: 11607-11621
  • DOI: 10.1039/c5ob01930c
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunomodulatory drugs act as inhibitors of DNA methyltransferases and induce PU.1 up-regulation in myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Amano M, Nishimura N, Ueno N, Ueno S, Yuki H, Fujiwara S, Wada N, Hirata S, Hata H, Mitsuya H, Okuno Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 469 号: 2 ページ: 236-242
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.116
  • 査読あり
• [学会発表] HIV-1 capsid (CA) 構造蛋白において、C 末端アミノ酸が寄与する CA 蛋白不安定性に関するウイルス学的考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 55.天野 将之、趙 睿、中村 朋文、中田 浩智、宮川 寿一、松岡 雅雄、満屋 裕明
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Identification and Development of Novel Anti-HIV-1 Compounds which Induce Hyper-stabilization of HIV-1’s Capsid Structural Protein (CA)/ HIV-1 キャプシド構造蛋白の過剰安定化を促進させる事でウイルス増殖を抑制する、新規抗HIV-1化合物の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 天野 将之
  • 学会等名: BioJapan 2018
  • 国際学会
• [学会発表] HIV-1 capsid構造蛋白（CA）の安定性を変化させる事で抗ウイルス作用を発揮する、CA自己崩壊誘導化合物（CA decomposers）及びCA安定化過剰促進化合物（CA hyper-stabilizers）の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 53.天野 将之、中村 朋文、Salcedo Gomez Pedro Miguel、趙 睿、中田 浩智、宮川 寿一、松岡 雅雄、満屋 裕明
  • 学会等名: 第20回白馬シンポジウム
• [学会発表] HIV-1 Capsid 蛋白質不安定性の脱殻/ウイルス複製における意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野 将之、趙 睿、中村 朋文、中田 浩智、宮川 寿一、田宮 貞宏、松岡 雅雄、満屋 裕明
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] HIV-1 構造蛋白を過剰に安定化させる事で、CD4 陽性免疫細胞へのウイルスの感染および増殖を抑制する、新規 HIV-1 感染症治療薬の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野 将之、Salcedo Gomez Pedro Miguel、中村 朋文、趙 睿、松岡 雅雄、満屋 裕明
  • 学会等名: 日本医療研究開発機構・革新的医療技術創出拠点プロジェクト・第5回TR推進合同フォーラム・ライフサイエンス技術交流会
• [学会発表] The fragment of 9 amino acids at the C-terminal domain of HIV-1 Capsid protein (CA) induces structural fragility of CA, and is possibly essential for the uncoating/replication of HIV-1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Rui Zhao, Tomofumi Nakamura, Hirotomo Nakata, Toshikazu Miyakawa, Masao Matsuoka, and Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 18th Kumamoto AIDS Seminar
  • 国際学会
• [学会発表] HIV-1 Capsid (CA) 構造蛋白において、C 末端 9 アミノ酸が寄与する CA 蛋白不安定性に関するウイルス学的考察 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野 将之、趙 睿、中村 朋文、中田 浩智、宮川 寿一、松岡 雅雄、満屋 裕明
  • 学会等名: 第19回白馬シンポジウム
• [学会発表] HIV-1 Capsid (CA) 構造蛋白において、C 末端 9 アミノ酸（CA223 - CA231）が寄与する CA 蛋白不安定性に関する分子学・ウイルス学的考察 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野 将之、趙 睿、中村 朋文、中田 浩智、宮川 寿一、松岡 雅雄、満屋 裕明
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] HIV-1 Capsid 蛋白の自己崩壊誘導作用を有する低分子化合物（HIV-1 CA decomposer）の同定・検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 47.天野 将之、Pedro Miguel Salcedo-Gomez、中村 朋文、趙 睿、満屋 裕明
  • 学会等名: 第26回抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 名古屋東急ホテル
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] HIV-1 Capsid 蛋白の自己崩壊誘導作用を有する低分子化合物（HIV-1 CA decomposer）の同定・検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 天野将之、Pedro Miguel Salcedo-Gomez、中村朋文、趙睿、満屋裕明
  • 学会等名: 抗ウイルス療法学会
  • 発表場所: 名古屋市立大学医学部
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] Modified P1-Moiety Enhances Antiviral Activity against Drug-Resistant HIV-1 Variants and Central Nervous System (CNS) Penetration Effectiveness of Newly-Generated HIV-1 Protease Inhibitors In Vitro. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Pedro Miguel Salcedo-Gomez, Zhao Rui, Ravikiran S. Yedidi, Nicole S. Delino, Arun K. Ghosh, and Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: Kumamoto AIDS seminar
  • 発表場所: 熊本・阿蘇グランヴィリオホテル
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] 高い中枢神経系移行性と強力な抗HIV-1活性を有し、HIVの耐性獲得に抵抗する新規HIV関連神経認知障害（HAND）予防/治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 天野将之、Pedro Miguel Salcedo-Gomez、趙睿、林宏典、Ravikiran S. Yedidi、Arun K. Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 鳥取大学医学部
  • 年月日: 2015-06-19
• [学会発表] 高い中枢神経系移行性と強力な抗HIV-1活性を有する新規HIV関連神経認知障害（HAND）予防/治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 天野将之、Pedro Miguel Salcedo-Gomez、林宏典、Arun K. Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 抗ウイルス療法学会
  • 発表場所: 国立感染症研究所
  • 年月日: 2015-05-22
• [図書] 化学療法の領域 (2016)
  • 著者名/発表者名: 天野 将之
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [産業財産権] 抗HIV医薬組成物 (2018)
  • 発明者名: 天野 将之、中村 朋文、杉浦 正晴
  • 権利者名: 天野 将之、中村 朋文、杉浦 正晴
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] 抗HIV医薬組成物 (2017)
  • 発明者名: 天野将之、中村朋文
  • 権利者名: 天野将之、中村朋文
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-244763
  • 出願年月日: 2017