重症感染症の新たな治療戦略確立に向けたエピジェネティック制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09580
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30317333)
• 連携研究者: 中山 俊憲 千葉大学, 医学部免疫発生学教室, 教授 (50237468)
• 研究協力者: 八木 一馬
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 重症感染症 / エピジェネティクス / インフルエンザ / 肺炎球菌 / ヒストンアセチル化 / 肺炎球菌性肺炎 / ヒストンメチル化 / Ezh2 / HDAC阻害薬 / 肺炎球菌感染

研究成果の概要

本研究は重症インフルエンザ感染後肺炎球菌性肺炎にヒストンアセチル化を介したエピジェネティクス制御が関与している仮説のもとに、C57BL/6マウスにインフルエンザA(PR8株）5PFUを点鼻投与し、7日後に10の4乗CFUの肺炎球菌を点鼻感染させた。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬のTSAを1日1回腹腔内投与を行った(1 mg/kg)ところ、HDAC活性は有意に低下し、生存率も有意に向上し、細菌の菌量や肺胞洗浄液中の総細胞数は有意に低下した。さらにTSA投与により全肺NK細胞数も有意に低下し、TSAによるインフルエンザ感染後肺炎球菌性肺炎の保護的効果に寄与している可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical characteristics of pulmonary Mycobacterium lentiflavum disease in adult patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Morimoto K, Ishii M, Namkoong H, Okamori S, Asakura T, Suzuki S, Asami T, Uwamino Y, Funatsu Y, Fujiwara H, Kamata H, Nishimura T, Betsuyaku T, Kurashima A, Hasegawa N.
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 67 ページ: 65-69
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2017.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natural history of Mycobacterium fortuitum pulmonary infection presenting with migratory infiltrates: a case report with microbiological analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamori S, Asakura T, Nishimura T, Tamizu E, Ishii M, Yoshida M, Fukano H, Hayashi Y, Fujita M, Hoshino Y, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 18(1) 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12879-017-2892-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Cavity and Infiltration on Pulmonary Function and Health-Related Quality of Life in Mycobacterium avium complex Pulmonary Disease: A 3-Dimensional Computed Tomographic Analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Yamada Y, Namkoong H, Suzuki S, Niijima Y, Kamata H, Funatsu Y, Yagi K, Okamori S, Sugiura H, Ishii M, Jinzaki M, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 雑誌名: Respir Med 巻: 126 ページ: 9-16
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2017.03.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycoprotein Nanotube Traps Influenza Virus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuge S, Akiyama M, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Nakai Y, Adachi R, Komatsu T.
  • 雑誌名: Chem Lett 巻: 41(1) ページ: 95-97
  • NAID: 130005308379
• [雑誌論文] Long-term Outcome of Pulmonary Resection for Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Hayakawa N, Hasegawa N, Namkoong H, Takeuchi K, Suzuki S, Ishii M, Bestuyaku T, Abe Y, Ouchi M
  • 雑誌名: Clin Infect Dis 巻: in press 号: 2 ページ: 244-251
  • DOI: 10.1093/cid/cix274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the common polymorphism in the human aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) gene on the lung (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Aoi、Hegab Ahmed E.、Jingtao Gao、Yamashita Shuji、Hizawa Nobuyuki、Sakamoto Tohru、Yamada Hideyasu、Suzuki Satoshi、Ishii Makoto、Namkoong Ho、Asakura Takanori、Ozaki Mari、Yasuda Hiroyuki、Hamamoto Junko、Kagawa Shizuko、Soejima Kenzo、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 18 号: 1 ページ: 69-69
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0554-5
  • NAID: 120007129115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy, safety, and feasibility of inhaled amikacin for the treatment of difficult-to-treat non-tuberculous mycobacterial lung diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Iketani O, Asakura T, Suzuki S, Sugiura H, Yamada Y, Nishimura T, Fujiwara H, Funatsu Y, Uwamino Y, Kamo T, Tasaka S, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 558-558
  • DOI: 10.1186/s12879-017-2665-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and radiological characteristics of patients with late-onset severe restrictive lung defect after hematopoietic stem cell transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Namkoong Ho、Ishii Makoto、Mori Takehiko、Sugiura Hiroaki、Tasaka Sadatomo、Sakurai Masatoshi、Koda Yuya、Kato Jun、Hasegawa Naoki、Okamoto Shinichiro、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 17 号: 1 ページ: 123-123
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0466-7
• [雑誌論文] Impact of chronic Pseudomonas aeruginosa infection on health-related quality of life in Mycobacterium avium complex lung disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamata H1, Asakura T1,2, Suzuki S1,2, Namkoong H1, Yagi K1, Funatsu Y1, Okamori S1, Uno S3, Uwamino Y4, Fujiwara H3, Nishimura T5, Ishii M1, Betsuyaku T1, Hasegawa N6.
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 198-198
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0544-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sternoclavicular joint osteomyelitis extending to lung abscess complicated by Staphylococcal infective endocarditis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuzawa K, Asakura T, Ishii M, Yasuda H, Sugiura H, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: IDCases 巻: 9 ページ: 36-37
  • DOI: 10.1016/j.idcr.2017.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suspected accelerated disease progression after discontinuation of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Two case reports (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamori S, Asakura T, Masuzawa K, Yasuda H, Kamata H, Ishii M, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: Medicine(Baltimore) 巻: 96 号: 49 ページ: e9081-e9081
  • DOI: 10.1097/md.0000000000009081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bilateral upper lobe Pneumocystis pneumonia during aerosolized pentamidine prophylaxis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohara Y, Asakura T, Ueda S, Yamada Y, Ishii M, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: QJM 巻: in press 号: 5 ページ: 337-338
  • DOI: 10.1093/qjmed/hcx233
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone Deacetylase Inhibition Protects Mice against Lethal Post-Influenza Pneumococcal Infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Fujii H, Asami T, Suzuki S, Asakura T, Mizoguchi K, Kamo T, Tasaka S, Iwata S, Kunkel SL, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: Crit Care Med. 巻: 44(10) 号: 10 ページ: e980-e987
  • DOI: 10.1097/ccm.0000000000001821
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of pulmonary Mycobacterium scrofulaceum disease in 2001-2011: a case series and literature review (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Morino E, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Asakura T, Asami T, Fujiwara H, Uwamino Y, Nishimura T, Tasaka S, Betsuyaku T, Takasaki J, Iwata S, Hasegawa N
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 22 号: 9 ページ: 611-616
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2016.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pneumothorax Associated with Nontuberculous Mycobacteria: A Retrospective Study of 69 Patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueyama M, Asakura T, Morimoto K, Namkoong H, Matsuda S, Osawa T, Ishii M, Hasegawa N, Kurashima A, Goto H
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 95 号: 29 ページ: e4246-e4246
  • DOI: 10.1097/md.0000000000004246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrolide-resistant Mycobacterium avium complex –An analysis of 102 consecutive cases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Namkoong H, Hasegawa N, Nakagawa T, Morino E, Shiraishi Y, Ogawa K, Izumi K, Takasaki J, Yoshiyama T, Hoshino Y, Matsuda S, Hayashi Y, Sasaki Y, Ishii M, Kurashima A, Nishimura T, Betsuyaku T, Goto H; Nontuberculous Mycobacteriosis Japan Research Consortium (NTM-JRC)
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc. 巻: 13(11): 号: 11 ページ: 1904-1911
  • DOI: 10.1513/annalsats.201604-246oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pneumococcal Infection Aggravates Elastase-Induced Emphysema via Matrix Metalloproteinase 12 Overexpression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Ishii M, Namkoong H, Hegab AE, Asami T, Yagi K, Sasaki M, Haraguchi M, Sato M, Kameyama N, Asakura T, Suzuki S, Tasaka S, Iwata S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 213(6) 号: 6 ページ: 1018-1030
  • DOI: 10.1093/infdis/jiv527
  • 査読あり
• [学会発表] The Critical Role of a Disintegrin and Metalloprotease (ADAM) 10 During Severe Influenza Virus Infection In Vivo and In Vitro. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamori S, Ishii M, Asakura T, Suzuki S, Kamata H, Namkoong H, Yagi K, Kagawa S, Kamo T, Asami T, Horiuchi K, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 113th annual International Conference of American thoracic society.
  • 国際学会
• [学会発表] S1P Receptor Modulation Expands CD11b+Gr-1+ Cells and Inhibits Lymphocyte Infiltration in the Lungs and Ameliorate Murine Pulmonary Emphysema. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ishii M, Namkoong H, Suzuki S, Kagawa S, Komiya T, Yagi K, Kamata H, Okamori S, Asami T, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 113th annual International Conference of American thoracic society.
  • 国際学会
• [学会発表] A Case of Cutis Laxa with Juvenile Emphysema Arising from Frameshift Mutations in Exon 30 of the Elastin Gene (ELN). (2017)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Yagi K, Chubachi S, Tsuji S, Kosaki K, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 113th annual International Conference of American thoracic society.
  • 国際学会
• [学会発表] Protective Role of a Disintegrin and Metalloprotease 17 (ADAM17) in Elastase-Induced Emphysema in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ishii M, Asakura T, Namkoong H, Okamori S, Yagi K, Kamata H, Kagawa S, Horiuchi K, Hasegawa N, BetsuyakuT.
  • 学会等名: The 113th annual International Conference of American thoracic society.
• [学会発表] The Histone Deacetylase Inhibitor Trichostatin A Protects Mice Against Lethal Post-Influenza Pneumococcal Infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Asakura T, Suzuki S, Fujiwara H, Nishimura T, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 112th annual International Conference of American thoracic society. .
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] 3-Deazaneplanocin A-an Inhibitor of Histone Methyltransferase Ezh2-Exacerbates Elastase-Induced Emphysema in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Suzuki S, Tanosaki T, Kagawa S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 112th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Obesity Worsens the Outcome of Influenza Virus Infection Via Impaired IFN -Beta Induction and Reduced Expressions of Antimicrobial Peptides in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Suzuki S, Kamata H, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 112th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Critical Role of the Prostaglandin D2 Receptor CRTH2 in Acute Lung Injury Caused by Lipopolysaccharide (LPS)-Induced Shock in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ishii M, Asami T, Namkoong H, Yagi K, Asakura T, Kamata H, Tasaka S, Kagawa S, Kamo T, Asano K, Nakamura M, Hirai H, Nagata K, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 112th annual International Conference of American thoracic society
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Role of histone acetylation in mice coinfected with influenza virus and Streptococcus pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Asakura T, Suzuki S, Fujiwara F, Nishimura T, Kamo T, Tasaka T, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [学会発表] The critical roles of tumor necrosis factor -converting enzyme during influenza virus and Streptococcus pneumoniae infection in vivo and in vitro. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Asakura T, Tasaka S, Kamo T, Kagawa S, Fujiwara H, Nishimura T, Horiuchi K, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [学会発表] Clarithromycin Expands CD11b+Gr-1+Cells to Ameliorate Post-Influenza Pneumococcal Pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Suzuki S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [学会発表] Levels of Soluble Receptor for Advanced Glycation End Products (sRAGE) in Bronchoalveolar Lavage Fluid in Patients with Various Lung Diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamo T, Tasaka S, Tokuda Y, Asakura T, Suzuki S, Yagi K, Namkoong H, Fujiwara H, Nishimura T, Ishii M, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [学会発表] 46.Asakura T, Ishii M, Funatsu Y, Yagi K, Namkoong H, Suzuki S, Kamo T, Asami T, Fujiwara F, 、Nishimura T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku. Health-Related Quality of Life in 235 patients with Mycobacterium avium Complex Lung Disease in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ishii M, Funatsu Y, Yagi K, Namkoong H, Suzuki S, Kamo T, Asami T, Fujiwara F, 、Nishimura T, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 111th annual International Conference of American thoracic society.
  • 発表場所: デンバー（米国）
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [学会発表] インフルエンザウイルス感染後肺炎球菌2次感染におけるヒストンセチル化の関与の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 八木一馬，石井誠，南宮湖，浅見貴弘，朝倉崇徳，鈴木翔二，藤原宏，西村知泰，加茂徹郎，田坂定智，長谷川直樹，別役智子．
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+cells to amerliorlate post-influenza pneumococcal pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Shoji S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T.
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17