患者iPS細胞のエピゲノムタンパク質異常を改善させる発達障害疾患治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09592
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 三宅 邦夫 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (60550712)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 抗精神病薬 / ヒストン修飾 / 神経変性疾患 / 神経細胞死 / 発達障害 / 精神疾患 / ヒストン脱アセチル化 / レット症候群 / iPS細胞 / BDNF

研究成果の概要

エピジェネティクス機構は可逆的な変化であることから、治療標的として有効であると考えられている。本研究は既存の抗精神病薬におけるエピジェネティクス変化を介した神経細胞機能への影響を解明することを目的とした。抗精神病薬AmitriptylineはAtf3, Hmox1プロモーターのヒストンH3K4トリメチル化し、遺伝子発現を増加させることがわかった。さらにAmitriptyline前処理により神経細胞死を抑制する効果があることを見出した。本研究結果から既存の抗精神病薬の中にエピジェネティクス遺伝子発現を変化させ、神経細胞死を抑制する効果があることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Clofarabine exerts antileukemic activity against cytarabine-resistant B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with low deoxycytidine kinase expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Huang M、Inukai T、Miyake K、Tanaka Y、Kagami K、Abe M、Goto H、Minegishi M、Iwamoto S、Sugihara E、Watanabe A、Somazu S、Shinohara T、Oshiro H、Akahane K、Goi K、Sugita K
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1297-1316
  • DOI: 10.1002/cam4.1323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An epigenome-wide study of cord blood DNA methylations in relation to prenatal perfluoroalkyl substance exposure: The Hokkaido study (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura Ryu、Araki Atsuko、Miyashita Chihiro、Kobayashi Sumitaka、Kobayashi Sachiko、Wang Shu-Li、Chen Chung-Hsing、Miyake Kunio、Ishizuka Mayumi、Iwasaki Yusuke、Ito Yoichi M.、Kubota Takeo、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Environment International 巻: 115 ページ: 21-28
  • DOI: 10.1016/j.envint.2018.03.004
  • NAID: 120006847752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-treatment with amitriptyline causes epigenetic up-regulation of neuroprotection-associated genes and has anti-apoptotic effects in mouse neuronal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tran Nguyen Quoc Vuong、Nguyen An Nghia、Takabe Kyoko、Yamagata Zentaro、Miyake Kunio
  • 雑誌名: Neurotoxicology and Teratology 巻: 62 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1016/j.ntt.2017.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurodevelopmental Disorders and Environmental Toxicants: Epigenetics as an Underlying Mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: Tran Nguyen Quoc Vuong、Miyake Kunio
  • 雑誌名: International Journal of Genomics 巻: 2017 ページ: 1-23
  • DOI: 10.1155/2017/7526592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of association between deletion polymorphism of BIM gene and in vitro drug sensitivity in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Huang Meixian、Miyake Kunio、Kagami Keiko、Abe Masako、Shinohara Tamao、Watanabe Atsushi、Somazu Shinpei、Oshiro Hiroko、Goi Kumiko、Goto Hiroaki、Minegishi Masayoshi、Iwamoto Shotaro、Kiyokawa Nobutaka、Sugita Kanji、Inukai Takeshi
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 60 ページ: 24-30
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2017.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein-restricted diet during pregnancy after insemination alters behavioral phenotypes of the progeny (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuse T, Miyake K, Kohda T, Kaneda H, Hirasawa T, Yamada I, Kushida T, Kashimura M, Kobayashi K, Ishino F, Kubota T, Wakana S.
  • 雑誌名: Genes & Nutrition 巻: 12 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12263-016-0550-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential X Chromosome Inactivation Patterns during the Propagation of Human Induced Pluripotent Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Andoh-Noda T, Akamatsu W, Miyake K, Kobayashi T, Ohyama M, Kurosawa H, Kubota T, Okano H.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｋｅｉｏ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 巻: 66 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.2302/kjm.2016-0015-OA
  • NAID: 130007314625
  • ISSN: 0022-9717, 1880-1293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling Rett Syndrome Using Human Induced Pluripotent Stem Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Andoh-Noda T, Inouye MO, Miyake K, Kubota T, Okano H, Akamatsu W.
  • 雑誌名: CNS Neurol Disord Drug Targets 巻: 15(5) ページ: 544-550
• [雑誌論文] A Female Patient with Incomplete Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Caused by a Heterozygous XIAP Mutation Associated with Non-Random X-Chromosome Inactivation Skewed Towards the Wild-Type XIAP Allele (2015)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Hoshino A, Taga T, Kunitsu T, Ikeda Y, Yasumi T, Yoshida K, Wada T, Miyake K, Kubota T, Okuno Y, Muramatsu H, Adachi Y, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 35(3) 号: 3 ページ: 244-8
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0144-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] レット症候群における病態分子機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Kubota T
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 145 号: 4 ページ: 178-182
  • DOI: 10.1254/fpj.145.178
  • NAID: 130005061558
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
• [雑誌論文] Putative PPAR Target Genes Express Highly in Skeletal Muscle of Insulin-Resistant MetS Model SHR/NDmc-cp Rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Hariya N, Miyake K, Kubota T, Goda T, Mochizuki K
  • 雑誌名: Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 巻: 61（１） ページ: 28-36
  • NAID: 130005070830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differentiation of multipotent neural stem cells derived from Rett syndrome patients is biased toward the astrocytic lineage (2015)
  • 著者名/発表者名: Andoh-Noda T, Akamatsu W, Miyake K, Matsumoto T, Yamaguchi R, Sanosaka T, Okada Y, Kobayashi T, Ohyama M, Nakashima K, Kurosawa H, Kubota T, Okano H
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: ８ 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0121-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenomic-basis of Preemptive Medicine for Neurodevelopmental Disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hariya N, Mochizuki K
  • 雑誌名: Curr Genomics 巻: 16（３） 号: 3 ページ: 175-182
  • DOI: 10.2174/1389202916666150216221312
  • 査読あり
• [雑誌論文] 発達障害とエピジェネティクス (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅邦夫、久保田健夫
  • 雑誌名: 日本ストレス学会誌 巻: 30(1) ページ: 27-36
• [雑誌論文] Rett症候群などの精神発達疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅邦夫、久保田健夫
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 255(6) ページ: 667-672
• [学会発表] 抗精神病薬アミトリプチリンはエピジェネティクス機構を介して神経細胞死を抑制する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅 邦夫、Vuong Tran、Nghia Nguyen、高部 京子、山縣 然太朗
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] 妊娠中の喫煙曝露における臍帯血を用いたDNAメチル化変化領域の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅邦夫、三浦りゅう、小林祥子、小林澄貴、宮下ちひろ、荒木敦子、山縣然太朗、岸玲子
  • 学会等名: 第４６回日本環境変異原学会
• [学会発表] Amitriptyline causes epigenetic up-regulation of neuroprotection-associated genes and has anti-apoptotic effects in mouse neuronal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Vuong Nguyen Quoc Tran, Nghia An Nguyen, Kyoko Takabe, Zentaro Yamagata, Kunio Miyake
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] 胆汁を用いた膵胆道疾患における癌抑制型miRNAのメチル化異常に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大坪公士郎、山下要、三宅邦夫、矢野聖二
  • 学会等名: 第４８回日本膵臓学会大会
• [学会発表] Involvement of Allele-Specific Methylation of Asparagine Synthetase Gene is in Asparaginase Sensitivity of BCP-ALL (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Watanabe, Takeshi Inukai, Minori Tamai, Tamao Shinohara, Shinpei Somazu, Hiroko Oshiro, Koushi Akahane, Kumiko Goi, Kunio Miyake, Kevin Y Urayama, Kanji Sugita.
  • 学会等名: 58th American Society of Hematology Annual meating
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Association of BIM gene silencing by hypermethylation with chemoresistance in BCP-ALL. (2016)
  • 著者名/発表者名: Meixian Huang, Takeshi Inukai, Kunio Miyake, Keiko Kagami, Masako Abe, Tamao Shinohara, Atsushi Watanabe, Shinpei Somazu, Hiroko Oshiro, Kumiko Goi, Kanji Sugita.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] One carbon metabolism 関連遺伝子欠損マウスを親に持つ野生型マウスの行動表現型解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古瀬 民生、幸田 尚、三宅 邦夫、串田 知子、山田 郁子、柏村 実生、三浦 郁生、金田 秀貴、小林 喜美男、石野 史敏、若菜 茂晴
  • 学会等名: 第３９回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 次世代シーケンサーによるALL細胞のL-Asp感受性におけるASNS遺伝子のメチル化解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 敦、犬飼 岳史、篠原 珠緒、杣津 晋平、大城 浩子、廣瀬 衣子、合井 久美子、三宅 邦夫、久保田 健夫、杉田 完爾.
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 健康度を最適化する成育環境と個体の干渉原理 脳発達過程におけるメチル化DNA結合タンパク質MeCP2による遺伝子発現調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: １３１．三宅邦夫、久保田健夫
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会 第８８回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 胎児期ビスフェノールA曝露影響に関する臍帯血DNA網羅的メチル化解析—北海道スタディ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林祥子、三浦りゅう、川口章夫、宮下ちひろ、三宅邦夫、松村徹、山本潤、石塚真由美、荒木敦子、久保田健夫、岸玲子
  • 学会等名: DOHaD研究会第４回学術集会
  • 発表場所: 東京都品川区
  • 年月日: 2015-08-01
• [学会発表] 新規母体低栄養モデルマウス作出の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 古瀬民生、幸田尚、三宅邦夫、平澤孝枝、串田知子、山田郁子、柏村実生、金田秀貴、小林喜美男、石野史敏、久保田健夫、若菜茂晴
  • 学会等名: DOHaD研究会第４回学術集会
  • 発表場所: 東京都品川区
  • 年月日: 2015-08-01
• [学会発表] The antidepressant drug amitriptyline up-regulates the neuroprotective Atf3 and Cox2 genes by changing histone modifications in mouse primary cultured neuronal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nguyen NA, Miyake K, Kubota T
  • 学会等名: 第３８回日本神経科学会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] アニオン交換HPLCカラムを用いた新規DNAメチル化解析法の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅邦夫, 武居美沙, 太平博暁, 山田有理子, 砂村栄一郎, 與谷卓也, 久保田健夫
  • 学会等名: 第9回日本エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 年月日: 2015-05-25
• [学会発表] DPP-4阻害薬アナグリプチンによる胆汁酸の生成・分泌促進作用とインスリン抵抗性の改善 (2015)
  • 著者名/発表者名: 針谷夏代、井上拓哉、三宅邦夫、久保田健夫、望月和樹.
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口県下関市
  • 年月日: 2015-05-21
• [備考] 山梨大学の医学部社会医学講座ホームページ
  • URL: https://www.med.yamanashi.ac.jp/social/heal0sci/
• [備考] 山梨大学大学院総合研究部医学域社会医学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/social/heal0sci/