ミトコンドリア機能障害を標的とするHIBCH欠損症の治療戦略

• 研究課題/領域番号: 15K09610
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所
• 研究代表者: 山田 憲一郎 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 主任研究員 (30291173)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: HIBCH欠損症 / ミトコンドリア / バリン代謝 / グルタチオン

研究成果の概要

HIBCH欠損症では、ミトコンドリアにバリン代謝の中間産物であるmethacrylyl-CoAが蓄積する。これがグルタチオンやミトコンドリアの電子伝達系のタンパク質と結合することで、ミトコンドリアのATP産生機能に障害が生じ、病気が発症する。患者由来リンパ芽球を低グルコース培地で培養すると、継時的に生存率が低下する。本研究では、この培地に治療候補薬剤を添加して培養し、リンパ芽球の生存率が維持されることを治療効果として、HIBCH欠損症に対する治療候補薬剤の評価を行った。その結果、細胞内のグルタチオン量を増やす薬剤が、最も患者リンパ芽球の生存率を回復することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] High-dose thiamine prevents brain lesions and prolongs survival of Slc19a3-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yamada K, Fukuhara Y, Tsuji A, Shibata K, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(6) 号: 6 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and molecular genetic characterization of two siblings with trisomy 2p24.3-pter and monosomy 5p14.3-pter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushi D, Kurosawa K, Suzuki Y, Suzuki K, Yamada K, Watanabe S, Yokochi K, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 173(8) 号: 8 ページ: 2201-2209
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38313
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of rapamycin, NVP-BEZ235, aspirin, and metformin on PI3K/AKT/mTOR signaling pathway of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Enokido Y, Yamada K, Inaba M, Kuwata K, Hanada N, Morishita T, Mizuno S, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(28) 号: 28 ページ: 45470-45483
  • DOI: 10.18632/oncotarget.17566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel mutation in HPRT1 causing a splicing error with multiple variations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Saito T, Yamada Y, Takeshita E, Nomura N, Yamada K, Wakamatsu N, Sasaki M.
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 36 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/15257770.2016.1163381
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical, biochemical and metabolic characterisation of a mild form of human short-chain enoyl-CoA hydratase deficiency: significance of increased N-acetyl-S-(2-carboxypropyl)cysteine excretion (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Aiba K, Kitaura Y, Kondo Y, Nomura N, Nakamura Y, Fukushi D, Murayama K, Shimomura Y, Pitt J, Yamaguchi S, Yokochi K, Wakamatsu N
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 52 号: 10 ページ: 691-698
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2015-103231
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] チアミンとビオチン併用療法を行ったBiotin-responsive Basal Ganglia Diseaseの1例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 友松典子, 榊原崇文, 山田憲一郎, 若松延昭, 嶋緑倫
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] Two female patients with Xq27.3q28 deletion and skewed X-inactivation display similar phenotypes as Hunter syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katoh K, Aiba K, Fukushi D, Suzuki Y, Yamada K, Wakamatsu N
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology (WCN 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] 疾患モデルマウスを用いたチアミントランスポーター（SLC19A3）欠損症の病態解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 若松延昭, 鈴木香, 辻愛,柴田克己, 山田憲一郎
  • 学会等名: 平成29年度香川県医学会
• [学会発表] Clinical and molecular genetic characterization of two siblings with trisomy 2p24.3-pter and monosomy 5p14.3-pter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushi D, Kurosawa K, Suzuki Y, Suzuki K, Yamada K, Watanabe S, Yokochi K, Wakamatsu N
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] モデルマウスを用いたSLC19A3欠損症の病態解明とチアミン治療の検証. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎, 鈴木 香, 福原弥生, 辻愛, 柴田克己, 若松延昭
  • 学会等名: 2017年度 生命化学系学会合同年次大会 ConBio2017
• [学会発表] メトホルミンがPIK3CA-related overgrowth spectrum（PROS）患者由来細胞におよぼす治療効果. (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康予, 榎戸靖, 山田憲一郎, 稲葉美枝, 花田直樹, 森下剛, 水野誠司, 若松延昭
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017
• [学会発表] バリン代謝異常症の病態解明と治療へのアプローチ. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎
  • 学会等名: 発達障害研究所公開セミナー2017
• [学会発表] バリン代謝異常症の病態解明と診断及び治療戦略. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎
  • 学会等名: 日本薬学会 東海支部 特別講演会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-01-15
  • 招待講演
• [学会発表] PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS)の1症例. (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康予, 水野誠司, 榎戸 靖, 山田憲一郎, 稲葉美枝, 村松友佳子, 花田直樹, 森下剛, 若松延昭
  • 学会等名: 第27回日本整形外科学会骨系統疾患研究会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] ヒトECHS1の生化学的解析と軽症型ECHS1欠損症の病態解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎、相場佳織、北浦靖之、近藤雄介、野村紀子、中村勇治、福士大輔、村山圭、下村吉治、James Pitt、山口清次、横地健治、若松延昭
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会、第38回日本分子生物学会年会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS)の病態解明. (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康予, 榎戸靖, 山田憲一郎, 花田直樹, 森下剛, 水野誠司, 若松延昭
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会、第38回日本分子生物学会年会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 軽症Short-chain enoyl-CoA hydratase (ECHS1)欠損症の生化学的解析：診断に有効な化合物の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 若松延昭、山田憲一郎、北浦靖之、近藤雄介、野村紀子、村山圭、山口清次、下村吉治、横地健治、James Pitt
  • 学会等名: 第5７回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Biotin-Responsive Basal Ganglia Disease(BBGD)と診断した幼児例. (2015)
  • 著者名/発表者名: 榊原崇文, 高木久美子, 越智聡史, 竹下佳弘, 山田憲一郎, 若松延昭, 嶋緑倫
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-24
• [学会発表] SF3B4の欠失が見られるNager症候群の1症例. (2015)
  • 著者名/発表者名: 福士大輔, 水野誠司, 稲葉美枝, 鈴木香, 野村紀子, 鈴木康予, 山田憲一郎, 若松延昭
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Leigh disease and the valine pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Pitt J, Peters H, Yaplito-Lee J, Boneh A, Ferdinandusse S, Ruiter J, Wanders RJA, Kok F, Boy R, Korman SH, Fitzsimons PE, Crushell E, Hughes J, Yamaguchi S, Goto Y, Wakamatsu N, Yamada K, Yokochi K, Chen BC, Ngu LH
  • 学会等名: Annual Symposium 2015, Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Lyon, France
  • 年月日: 2015-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] 著しい下肢の過成長と部分的皮下脂肪組織の増殖を呈するPROS（PIK3CA-related Overgrowth Spectrum）の1例. (2015)
  • 著者名/発表者名: 水野誠司, 榎戸靖, 森下剛, 花田直樹, 山田憲一郎, 若松延昭
  • 学会等名: 第55回日本先天異常学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] PIK3CA-related overgrowth spectrum（PROS）の1症例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康予，榎戸 靖，山田憲一郎，若松延昭，水野誠司，花田直樹，森下 剛
  • 学会等名: 第103回東海臨床遺伝・代謝懇話会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] Clinical and biochemical characterization of patients with HIBCH deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu N, Yamada K, Naiki M, Hoshino S, Kitaura Y, Kondo Y, Nomura N, Kimura R, Fukushi D, Yamada Y, Shimozawa N, Yamaguchi S, Shimomura Y, Miura K
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20