てんかん性脳症の予後改善に向けた創薬基盤研究

• 研究課題/領域番号: 15K09628
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 千代延 友裕 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40571659)
• 研究協力者: 吉田 路子 ; 山下 哲史 ; 前田 裕史
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: てんかん性脳症 / iPS細胞 / 発達遅滞 / STXBP1 / syntaxin-1 / SCN1A / 精神運動発達遅滞

研究成果の概要

代表的なてんかん性脳症である2疾患（大田原症候群、Dravet症候群）において患者由来iPS細胞を用いて病態の一部を解明した。STXBP1変異による大田原症候群ではsyntaxin-1の発現が低下し、局在の異常が生じることを明らかにした。また、SCN1A変異によるDravet症候群ではチロシン水酸化酵素の発現が上昇し、ドパミン合成亢進が生じていることを明らかにした。これらの細胞表現型をin vitroで改善する化合物はてんかん性脳症の発達予後を改善させる新規治療となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of novel BCL11A variants in patients with epileptic encephalopathy: Expanding the phenotypic spectrum (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M.、Nakashima M.、Okanishi T.、Kanai S.、Fujimoto A.、Itomi K.、Morimoto M.、Saitsu H.、Kato M.、Matsumoto N.、Chiyonobu T.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 93 号: 2 ページ: 368-373
  • DOI: 10.1111/cge.13067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of isogenic iPSCs from an individual with SCN1A mutation mosaicism as a model for investigating neurocognitive impairment in Dravet syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Chiyonobu T, Yoshida M, Yamashita S, Zuiki M, Kidowaki S, Isoda K, Yamakawa K, Morimoto M, Nakahata T, Saito MK, Hosoi H.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 565-569
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.5
  • NAID: 40020857171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mislocalization of syntaxin-1 and impaired neurite growth observed in a human iPSC model for STXBP1-related epileptic encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Chiyonobu T, Yoshida M, Maeda H, Zuiki M, Kidowaki S, Isoda K, Morimoto M, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Nakahata T, Saito MK, Hosoi H
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 57 号: 4
  • DOI: 10.1111/epi.13338
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] A human iPSC model of STXBP1-related epileptic encephalopathy uncovers specific neural dysfunctions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Chiyonobu T, Yoshida M, Maeda H, Zuiki M, Kidowaki S, Isoda K, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Morimoto M
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] SCN1A変異モザイク個人由来iPS細胞の樹立と病態解析への応用． (2016)
  • 著者名/発表者名: 前田裕史, 千代延友裕，吉田路子, 山下哲史, 瑞木匡，木戸脇智志，磯田賢一，森本昌史．
  • 学会等名: 第50回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Modeling the cellular phenotype of STXBP1-related epileptic encephalopathy using iPSC. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Chiyonobu T, Yoshida M, Maeda H, Zuiki M, Kidowaki S, Isoda K, Morimoto M, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Nakahata T, Saito MK, Hosoi H.
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-02
• [学会発表] Establishment of isogenic iPSCs from an individual with SCN1A mutation mosaicism as a model for investigating neurocognitive impairment in Dravet syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu T, Maeda H, Yoshida M, Yamashita S, Zuiki M, Nakahata T, Saito MK, Morimoto M.
  • 学会等名: The 14th International Child Neurology Congress.
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands.
  • 年月日: 2016-05-01
  • 国際学会
• [学会発表] Modeling the cellular phenotype of STXBP1-related epileptic encephalopathy using iPSC. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Chiyonobu T, Yoshida M, Maeda H, Zuiki M, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Nakahata T, Saito MK, Morimoto M.
  • 学会等名: The 14th International Child Neurology Congress.
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands.
  • 年月日: 2016-05-01
  • 国際学会
• [学会発表] Isogenic iPSCs from an individual with SCN1A mutation mosaicism revealed aberrant dopamine levels in Dravet syndrome neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Chiyonobu T, Yoshida M, Yamashita S, Zuiki M, Kidowaki S, Isoda K, Morimoto M, Nakahata T, Saito MK, Hosoi H
  • 学会等名: Society for Neuroscience 45th Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Mislocalization of syntaxin-1 and impaired neurite growth observed in a human iPSC model for STXBP1-related epileptic encephalopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Chiyonobu T, Yoshida M, Maeda H, Zuiki M, Kidowaki S, Isoda K, Morimoto M, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Nakahata T, Saito MK, Hosoi H
  • 学会等名: Society for Neuroscience 45th Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Refractory epileptic encephalopathy in a case with cardio-facio-cutaneous syndrome caused by MAP2K1 mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu T, Kato M, Maeda H, Kidowaki S, Yamashita S, Zuiki M, Morimoto M, Nakashima M, Matsumoto N, Hosoi H
  • 学会等名: The 13th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-05-14
  • 国際学会