小児再生不良性貧血の免疫抑制療法反応性を予測するバイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 15K09647
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 村松 秀城 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (00572570)
• 研究分担者: 奥野 友介 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任講師 (00725533) ; 小島 勢二 名古屋大学, 医学系研究科, 名誉教授 (20313992)
• 連携研究者: 奥野 友介 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任講師 (00725533)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 小児血液学 / 再生不良性貧血 / 小児 / 免疫抑制療法 / トロンボポイエチン / 発作性夜間血色素尿症 / テロメア長

研究成果の概要

小児再生不良性貧血患者113例の解析を行い、PNH血球陰性・テロメア長短縮が独立した免疫抑制療法反応の予後不良因子であることを同定した。（Haematologica 2015)。また、トロンボポイエチン（TPO）値が高値の症例では有意に反応不良であった（Pediatr Blood Cancer. 2016)。さらに先天性造血不全に関連した184遺伝子のターゲットシーケンスを開発し（Genetics in Medicine 2017)、特発性再生不良性貧血患者 181例を対象に実施したところ、26例で関連する遺伝子変異が同定され、先天性造血不全遺伝子のスクリーニングの有用性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Outcome of Hematopoietic Cell Transplantation for DNA-Double Strand Breakage Repair Disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Slack J, Albert MH, Balashov D, Belohradsky BH, Bertaina A,Imai K,Gennery AR
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 141 号: 1 ページ: 322-328
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.02.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of clinical paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in children with aplastic anaemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita Atsushi、Muramatsu Hideki、Okuno Yusuke、Sekiya Yuko、Suzuki Kyogo、Hamada Motoharu、Kataoka Shinsuke、Ichikawa Daisuke、Taniguchi Rieko、Murakami Norihiro、Kojima Daiei、Nishikawa Eri、Kawashima Nozomu、Nishio Nobuhiro、Hama Asahito、Takahashi Yoshiyuki、Kojima Seiji
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 178 号: 6 ページ: 954-958
  • DOI: 10.1111/bjh.14790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of GATA2-related myelodysplastic syndrome with unbalanced translocation der(1;7)(q10;p10). (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurata T, Shigemura T, Muramatsu H, Okuno Y, Nakazawa Y.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 64(8) 号: 8
  • DOI: 10.1002/pbc.26419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical utility of next-generation sequencing for inherited bone marrow failure syndromes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Doisaki S, Narita A, Sakaguchi H, Kawashima N, Wang X, Xu Y, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Sanada M, Takahashi Y, Kanno H, Yamaguchi H, Ohga S, Manabe A, Harigae H, Kunishima S, Ishii E, Kobayashi M, Koike K, Watanabe K, Ito E, Takata M, Yabe M, Ogawa S, Miyano S, Kojima S.
  • 雑誌名: Genet Med. 巻: - 号: 7 ページ: 796-802
  • DOI: 10.1038/gim.2016.197
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Common Variable Immunodeficiency Caused by FANC Mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekinaka Y., Mitsuiki N., Imai K., Yabe M., Yabe H., Mitsui-Sekinaka K., Honma K., Takagi M., Arai A., Yoshida K., Okuno Y., Shiraishi Y., Chiba K., Tanaka H., Miyano S., Muramatsu H., Kojima S., Hira A., Takata M., Ohara O., Ogawa S., Morio T., Nonoyama S.
  • 雑誌名: Journal of clinical immunology 巻: 37 号: 5 ページ: 434-444
  • DOI: 10.1007/s10875-017-0396-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term outcomes of 95 children with moderate aplastic anemia treated with horse antithymocyte globulin and cyclosporine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa E, Yagasaki H, Hama A, Yabe H, Ohara A, Kosaka Y, Kudo K, Kobayashi R, Ohga S, Morimoto A, Watanabe KI, Yoshida N, Muramatsu H, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 64(5) 号: 5
  • DOI: 10.1002/pbc.26305
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic challenge of Diamond-Blackfan anemia in mothers and children by whole-exome sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichimura T, Yoshida K, Okuno Y, Yujiri T, Nagai K, Nishi M, Shiraishi Y, Ueno H, Toki T, Chiba K, Tanaka H, Muramatsu H, Hara T, Kanno H, Kojima S, Miyano S, Ito E, Ogawa S, Ohga S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 105 号: 4 ページ: 515-520
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2151-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome sequencing identified RPS15A as a novel causative gene for Diamond-Blackfan anemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda F, Yoshida K, Toki T, Uechi T, Ishida S, Nakajima Y, Sasahara Y, Okuno Y, Kanezaki R, Terui K, Kamio T, Kobayashi A, Fujita T, Sato-Otsubo A, Shiraishi Y, Tanaka H, Chiba K, Muramatsu H, Kanno H, Ohga S, Ohara A, Kojima S, Kenmochi N, Miyano S, Ogawa S, Ito E.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: - 号: 3 ページ: e93-e96
  • DOI: 10.3324/haematol.2016.153932
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Cytokine-Based Diagnostic Program in Pediatric Aplastic Anemia and Hypocellular Refractory Cytopenia of Childhood. (2016)
  • 著者名/発表者名: Elmahdi S, Hama A, Manabe A, Hasegawa D, Muramatsu H, Narita A, Nishio N, Ismael O, Kawashima N, Okuno Y, Xu Y, Wang X, Takahashi Y, Ito M, Kojima S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 63 号: 4 ページ: 652-658
  • DOI: 10.1002/pbc.25799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Markedly High Plasma Thrombopoietin (TPO) Level is a Predictor of Poor Response to Immunosuppressive Therapy in Children With Acquired Severe Aplastic Anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Elmahdi S, Muramatsu H, Narita A, Ismael O, Hama A, Nishio N, Okuno Y, Xu Y, Wang X, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 63 号: 4 ページ: 659-664
  • DOI: 10.1002/pbc.25820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunosuppressive therapy for patients with Down syndrome and idiopathic aplastic anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Muramatsu H, Okuno Y, Narita A, Hama A, Takahashi Y, Yoshida M, Horikoshi Y, Watanabe K, Kudo K, Kojima S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 104 号: 1 ページ: 130-133
  • DOI: 10.1007/s12185-016-1997-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of rabbit antithymocyte globulin serum levels and clinical outcomes in children who received hematopoietic stem cell transplantation from an alternative donor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Elmahdi S, Muramatsu H, Narita A, Torii Y, Ismael O, Kawashima N, Okuno Y, Sekiya Y, Xu Y, Wang X, Hama A, Ito Y, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant. 巻: 20 号: 1 ページ: 105-113
  • DOI: 10.1111/petr.12620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with severe aplastic anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kudo K, Muramatsu H, Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H, Tabuchi K, Kato K, Koh K, Takahashi Y, Hashii Y, Kawano Y, Inoue M, Cho Y, Sakamaki H, Kawa K, Kato K, Suzuki R, Kojima S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 50 号: 10 ページ: 1312-1315
  • DOI: 10.1038/bmt.2015.153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GATA2 and secondary mutations in familial myelodysplastic syndromes and pediatric myeloid malignancies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Muramatsu H, Okuno Y, Sakaguchi H, Yoshida K, Kawashima N, Xu Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Saito S, Nakazawa Y, Masunari T, Hirose T, Elmahdi S, Narita A, Doisaki S, Ismael O, Makishima H, Hama A, Miyano S, Takahashi Y, Ogawa S, Kojima S.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 100 号: 10 ページ: 1304-15
  • DOI: 10.3324/haematol.2015.127092
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of long-term outcomes between children with aplastic anemia and refractory cytopenia of childhood who received immunosuppressive therapy with antithymocyte globulin and cyclosporine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Takahashi Y, Muramatsu H, Ito M, Narita A, Kosaka Y, Tsuchida M, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Kojima S.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 100 号: 11 ページ: 1426-1433
  • DOI: 10.3324/haematol.2015.128553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and telomere length predicts response to immunosuppressive therapy in pediatric aplastic anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Narita A, Muramatsu H, Sekiya Y, Okuno Y, Sakaguchi H, Nishio N, Yoshida N, Wang X, Xu Y, Kawashima N, Doisaki S, Hama A, Takahashi Y, Kudo K, Moritake H, Kobayashi M, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Kojima S; Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 100 号: 12 ページ: 1546-1552
  • DOI: 10.3324/haematol.2015.132530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Bone marrow transplantation for children with acquired bone marrow failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Manabe A, Hasegawa D, Nozawa K, Suzuki K, Narita A, Muramatsu H, Takahashi Y, Watanabe K, Ohara A, Ito M and Kojima S.
  • 学会等名: EWOG-S/SAA2017
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical sequencing of 375 patients with inherited and acquired bone marrow failure syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideki M, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Doisaki S, Narita A, Sakaguchi H, Kawashima N, Wang X, Xu Y, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Sanada M, Takahashi Y, Kanno H, Yamaguchi H, Ohga S, Manabe A, Harigae H, Kunishima S, Ishii E, Kobayashi M, Koike K, Watanabe K, Ito E, Takata M, Yabe M, Ogawa S, Miyano S, and Kojima S.
  • 学会等名: EWOG-S/SAA2017
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic background of idiopathic bone marrow failure syndromes in children (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita A, Hideki M, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Wang X, Kojima D, Xu Y, Kawashima N, Nishio N, Hama A, Takahashi Y, Hasegawa D, Manabe A, Sakaguchi H, Yoshida N, Kato K, Miyano S, Ito M, Ogawa S and Kojima S.
  • 学会等名: EWOG-S/SAA2017
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンスによるファンコニ貧血遺伝子診断が可能な時代におけるFANCD2モノユビキチンの意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川島希, 奥野友介, 村松秀城, 濱麻人, 片岡伸介, 濱田太立, 市川大輔, 村上典寛, 小島大英, 鈴木喬悟, 西川英里, 成田敦, 西尾信博, 中沢洋三, 小島勢二, 高橋義行.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical sequencing in inherited bone marrow failure syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical sequencing of 375 patients with inherited and acquired bone marrow failure syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideki M, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Doisaki S, Narita A, Sakaguchi H, Kawashima N, Wang X, Xu Y, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Sanada M, Takahashi Y, Kanno H, Yamaguchi H, Ohga S, Manabe A, Harigae H, Kunishima S, Ishii E, Kobayashi M, Koike K, Watanabe K, Ito E, Takata M, Yabe M, Ogawa S, Miyano S, and Kojima S.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Correlation of bone marrow morphology with clinical findings and gene alterations in patients with Diamond-Blackfan anemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Tsutomu Toki, Akie Kobayashi, Muramatsu H, Okuno Y, Daisuke Hasegawa, Kazue Nozawa, Takahashi Y, Ken-ichiro Watanabe, Atsushi Manabe, Masafumi Ito, Etsuro Ito, and Kojima S.
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会
• [学会発表] Germline mutation in pediatric patients with aplastic anemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita A, Muramatsu H, Okuno Y, Wang X, Xu Y, Kawashima N, Nishio N, Hama A, Sakaguchi H, Yoshida N, Kato K, Kojima S and Takahashi Y.
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会
• [学会発表] Risk Factors for Donor-Type Aplasia after Bone Marrow Transplant in Children with Acquired Bone Marrow Failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Muramatsu H, Narita A, Kotaro Narita, Hironobu Kitazawa, Hamada M, Kataoka S, Murakami N, Ichikawa D, Taniguchi R, Kojima D, Suzuki K, Nishikawa E, Okuno Y, Kawashima N, Nishio N, Masafumi Ito, Kojima S, and Takahashi Y.
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting＆Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] ターゲットシーケンス解析を施行した小児造血不全移植例の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H, Okuno Y, Yoshida K, et al.
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Clinical sequencing of 209 patients with suspected inherited bone marrow failure syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Ogawa S, Miyano S, Kojima S
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] Genetic background of bone marrow failure syndromes in children (2016)
  • 著者名/発表者名: Narita A, Okuno Y, Muramatsu H, Yoshida K, Shiraishi Y, Sekiya Y, Nishio N, Chiba K, Tanaka H, Wang X, Xu Y, Kawashima N, Doisaki S, Hama A, Takahashi Y, Miyano S, Ogawa S, Ito M, Kojima S
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] Comparison of clinical outcomes between pediatric aplastic anemia and refractory cytopenia of childhood (2016)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Manabe A, Hasegawa D, Nozawa K, Narita A, Muramatsu H, Takahashi Y, Watanabe K, Ohara A, Ito M, Kojima S
  • 学会等名: 58th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 国際学会
• [学会発表] Development of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children with aplastic anemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Narita A, Muramatsu H, Okuno Y, Sekiya Y, Suzuki K, Hamada M, Kataoka S, Taniguchi R, Ichikawa D, Murakami N, Kojima D, Nishikawa E, Kawashima N, Nishio N, Hama A, Takahashi Y, Kojima S
  • 学会等名: 58th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 国際学会
• [学会発表] Application of next-generation sequencing on bone marrow failure and hematological diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H
  • 学会等名: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京都港区）
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic Background of Idiopathic Bone Marrow Failure Syndromes in Children. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Yusuke Okuno, Hideki Muramatsu, Kenichi Yoshida, Yuko Sekiya, Kenichi Chiba, Xinan Wang, Nozomu Kawashima, Nobuhiro Nishio, Sayoko Doisaki, Asahito Hama, Yoshiyuki Takahashi, Hirotoshi Sakaguchi, Nao Yoshida, Koji Kato, Satoru Miyano, Masafumi Ito, Seishi Ogawa, Seiji Kojima, et al.
  • 学会等名: 58th ASH Annual Meeting & Exposition.
  • 発表場所: サン・ディエゴ（米国）
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] 小児特発性骨髄不全症における遺伝的背景 (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Yusuke Okuno, Hideki Muramatsu, Kenichi Yoshida, Yuichi Shiraishi, Yuko Sekiya, Nobuhiro Nishio, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Xinan Wang, Yinyan Xu, Nozomu Kawashima, Sayoko Doisaki, Asahito Hama, Yoshiyuki Takahashi, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Masafumi Ito, Seiji Kojima,
  • 学会等名: 第57回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 山梨県甲府市（甲府富士屋ホテル、常磐ホテル）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] Development of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Children with Aplastic Anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Hideki Muramatsu, Yusuke Okuno, Yuko Sekiya, Xinan Wang, Norihiro Murakami, Daiei Kojima, Kyogo Suzuki, Nozomu Kawashima, Sayoko Doisaki, Michi Kamei, Nobuhiro Nishio, Asahito Hama, Yoshiyuki Takahashi, and Seiji Kojima
  • 学会等名: 第７７回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県金沢市（石川県立音楽堂ANAクラウンプラザホテル金沢、ホテル日航金沢、ホテル金沢、金沢アートホール、もてなしドーム）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Target gene sequencing for genetic diagnosis of congenital bone marrow failure syndromes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Okuno,Hideki Muramatsu, Kenichi Yoshida, Yuichi Shiraishi, Sayoko Doisaki, Atsushi Narita, Nozomu Kawashima, Xinan Wang, Yinyan Xu, Yuko Sekiya, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Nobuhiro Nishio, Asahito Hama, Yoshiyuki Takahashi, Seishi Ogawa, Satoru Miyano and Seiji Kojima
  • 学会等名: 第７７回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県金沢市（石川県立音楽堂ANAクラウンプラザホテル金沢、ホテル日航金沢、ホテル金沢、金沢アートホール、もてなしドーム）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Genetic background of idiopathic bone marrow failure syndromes in children. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Yusuke Okuno, Hideki Muramatsu, Kenichi Yoshida, Yuichi Shiraishi, Yuko Sekiya, Nobuhiro Nishio, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Xinan Wang, Yinyan Xu, Nozomu Kawashima, Sayoko Doisaki, Asahito Hama, Yoshiyuki Takahashi, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Masafumi Ito, Seiji Kojima
  • 学会等名: the 7th International Symposium on Myelodysplastic syndromes and Bone Marrow Failure.
  • 発表場所: オーフス（デンマーク）
  • 年月日: 2015-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] Target Capture Next Generateio Target Capture Next Generation Sequencing as a Molecular Screening System for Pediatric Bone Marrow Failure Syndromes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hideki Muramatsu, Yusuke Okuno, Kenichi Yoshida, Sayoko Doisaki, Asahito Hama, Xinan Wang, Atsushi Narita, Nozomu Kawashima, Yinyan Xu, Hirotoshi Sakaguchi, Yoshiyuki Takahashi, Masashi Sanada, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Seiji Kojima
  • 学会等名: the 7th International Symposium on Myelodysplastic syndromes and Bone Marrow Failure.
  • 発表場所: オーフス（デンマーク）
  • 年月日: 2015-10-01
  • 国際学会