小児骨髄異形成症候群（RAEB, RAEBT）の分子病態解析

• 研究課題/領域番号: 15K09653
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 嶋田 明 岡山大学, 大学病院, 准教授 (70391836)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2017年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / がん抑制遺伝子 / メチル化 / RAEBT / RAEB / 遺伝子変異 / epigenetic変化 / AML

研究成果の概要

小児のMDS/AMLのメチル化状態は依然不明で、MS-MLPA法を用いて、25種類のがん抑制遺伝子のpromotor領域のメチル化状態を解析した。Low-grade MDS(n=7)ではメチル化はみられず、high-grade MDS(n=5)では, ESR1とCADM1遺伝子のメチル化がみられた。AMLでは, 12/22(54.5%)でメチル化がみられた。特にCBF-AMLは高頻度にメチル化がみられた。epigenetic modifierとして有名な遺伝子群の変異はみられなかった。以上よりがん抑制遺伝子のメチル化はhigh-grade MDSの状態から始まっていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

成人と比較して、小児の骨髄異形成症候群（MDS)/急性骨髄性白血病（AML）でもがん抑制遺伝子のメチル化がみられたことは、今後小児でも抗メチル化薬の応用が期待できる。また成人とは異なりepigenetic modifier遺伝子の変異はみられなかったことは重要と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] キメラスクリーニングによる小児急性巨核芽球性白血病の予後解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamefusa K, Fukutake K, Ishida H, Tamura A, Endo M, Hamamoto K, Koga Y, Yamada M, Kanamitsu K, Fujiwara K, Washio K, Shimada A.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 2 ページ: 99-105
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.99
  • NAID: 130007607737
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and biological features of paediatric acute myeloid leukaemia (AML) with primary induction failure in the Japanese Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group AML-05 study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamura T, Moritake H, Nakayama H, Tanaka S, Tomizawa D, Shiba N, Saito AM, Tawa A, Shimada A, Iwamoto S, Hayashi Y, Koike T, Horibe K, Manabe A, Mizutani S, Taga T, Adachi S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 19 号: 2 ページ: 284-288
  • DOI: 10.1111/bjh.15799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological inhibition of JAK3 enhances the antitumor activity of imatinib in human chronic myeloid leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Shimada A, Sendo T
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 825 ページ: 28-33
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.02.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk-stratified therapy for children with FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia: results from the JPLSG AML-05 study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Iijima-Yamashita Y, Tawa A, Tomizawa D, Yamada M, Norio S, Watanabe T, Taga T, Iwamoto S, Terui K, Moritake H, Kinoshita A, Takahashi H, Nakayama H, Koh K, Goto H, Kosaka Y, Saito AM, Kiyokawa N, Horibe K, Hara Y, Oki K, Hayashi Y, Tanaka S, Adachi S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 107(5) 号: 5 ページ: 586-595
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2395-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Five Cases of Pediatric-Onset Bechet’s disease complicated with Myelodysplastic Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanamitsu K, Shimada A, Nishiuchi R, Shigemura T, Nakazawa Y, Koike K, Kodama Y, Shinkoda Y, Kawano Y, Yasui K, Sasaki K, Kajiwara R, Tsukahara H, Manabe A.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 105 号: 3 ページ: 377-382
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2127-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing reveals the spectrum of gene mutations and the clonal evolution patterns in paediatric acute myeloid leukaemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Yoshida K, Shiraishi Y, Okuno Y, Yamato G, Hara Y, Nagata Y, Chiba K, Tanaka H, Terui K, Kato M, Park MJ, Ohki K, Shimada A, Takita J, Tomizawa D, Kudo K, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Tawa A, Ito E, Horibe K, Sanada M, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 175 号: 3 ページ: 476-489
  • DOI: 10.1111/bjh.14247
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relapsed AML patient with inv(16) harboring a low FLT3-ITD allelic burden and KIT mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada A., Moritake H., Kinoshita M., Sawa D., Kamimura S., Iwamoto S., Yamashita Y., Inagaki J., Takahashi T., Shimada A., Obara M., Nunoi H.
  • 雑誌名: Pediatric Int. 巻: 58 号: 9 ページ: 905-908
  • DOI: 10.1111/ped.13010
  • 査読あり
• [学会発表] Aberrant Methylation of Tumor Suppressor Genes in Pediatric Myelodysplastic Syndrome / Acute Myeloid Leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Akira Shimada, Hirotaka Kanzaki, Hisashi Ishida, Takehiro Matsubara, Michinori Aoe
  • 学会等名: American Association of Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] キメラスクリーニングによる小児急性巨核芽球性白血病の予後解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 爲房 宏輔, 福武 功志郎, 石田 悠志, 田村 彰広, 遠藤 幹也, 浜本 和子, 古賀 友紀, 山田 睦子, 金光 喜一郎, 藤原 かおり, 鷲尾 佳奈, 嶋田 明
  • 学会等名: 日本血液学会中四国地方会
• [学会発表] 小児advanced MDSの治療成績について (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 明
  • 学会等名: 小児AA/MDS研究会
• [学会発表] Aberrant Methylation of Tumor Suppressor Genes in Pediatric Myelodysplastic Syndrome / Acute Myeloid Leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Akira Shimada, Hirotaka Kanzaki, Hisashi Ishida, Takehiro Matsubara, Michinori Aoe
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Pediatric AML with genetic alterations (2016)
  • 著者名/発表者名: A. SHIMADA
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-12
  • 招待講演
• [学会発表] The challenge of risk-reclassification of Pediatric AML with FLT3 wild type; JPLSG AML05 study (2016)
  • 著者名/発表者名: A. SHIMADA
  • 学会等名: International BFM Annual meeting
  • 発表場所: アテネ
  • 年月日: 2016-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] AML-oriented chemotherapy is effective for RAEB and RAEBT in children (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Shimada, Akitoshi Kinoshita, Atsushi Manabe, Daisuke Hasegawa, Miharu Yabe, Hayato Miyachi, Hiromichi Matsushita, Tomohiko Taki, Masami Inoue, Asahito Hama, Daiichiro Hasegawa, Masafumi Ito, Akio Tawa, Seiji Kojima, Souich Adachi
  • 学会等名: EWOG-MDS
  • 発表場所: Aarhus, Denmark
  • 年月日: 2015-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] Retrospective Analysis of Infant AML in Japan from 2000-2010 (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Shimada, Daisuke Tomizawa, Atsushi Ogawa, Takashi Taga, Toshihiko Imamura, Akio Tawa, Keizo Horibe, Tomohiko Taki, Yasuhide Hayashi, Souichi Adachi
  • 学会等名: International BFM Annual meeting
  • 発表場所: Budapest, Hungary
  • 年月日: 2015-05-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 小児科【Down症を見つめる】 血液疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 明
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 金原出版
• [図書] 小児内科増刊号2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 明
  • 総ページ数: 1228
  • 出版者: 東京医学社