凝固第Ⅷ因子活性化・不活化機構の解明と新規凝固・抗凝固薬の応用に関する基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 15K09663
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50326328)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 第VIII因子 / トロンビン / 活性型第VII因子 / 組織因子 / 凝固機序 / 活性化 / 第X因子 / FVIII / FVIIa / 内因系 / 外因系 / 結合領域 / 血液凝固 / 活性化第VII因子 / 活性化/不活化

研究成果の概要

血液凝固における出血・止血の両面に重要に関与する凝固第VIII因子（FVIII）において、FVIII活性化に極めて重要な開裂を制御するトロンビン結合領域を初めて同定した。また、凝固反応初期相での活性型第VII因子/組織因子（FVIIa/TF）制御において、外因系凝固機構のみならず、FVIII-FVIIa/TF制御軸により内因系凝固機構も発動し、両機構において初期相が機能していることを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Factor (F)VIII/VIIa enhances global haemostatic function in the co-presence of bypassing agents and FVIII among patients with haemophilia A with inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: Nogami K, Matsumoto T, Yada K, Ogiwara K, Furukawa S, Shida Y, Takeyama M, Shima M
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: ahead of printing 号: 4 ページ: 528-536
  • DOI: 10.1111/bjh.15209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of emicizumab in a phase 1/2 study in patients with hemophilia A with or without inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shima M, Hanabusa H, Taki M, Matsushita T, Sato T, Fukutake K, Kasai R, Yoneyama K, Yoshida H, Nogami K.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 1(22) 号: 22 ページ: 1891-1899
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017006684
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful prophylaxis using activated prothrombin complex concentrates (aPCC) in a severe haemophilia A patient with inhibitor previously unresponsive to on-demand daily infusions of aPCC. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Nogami K, Ogiwara K, Yada K, Shima M.
  • 雑誌名: Haemophilia. 巻: 23 号: 5
  • DOI: 10.1111/hae.13310
  • 査読あり
• [雑誌論文] The utility of thromboelastography in inherited and acquired bleeding disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiji Nogami
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 174(4) ページ: 503-514
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessing the clinical severity of type 1 von Willebrand disease patients with a microchip flow-chamber system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nogami K, Ogiwara K, Yada K, Shida Y, Takeyama M, Yaoi H, Minami H, Furukawa S, Hosokawa K, Shima M.
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: 14(4) ページ: 667-674
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new parameter in the thrombin generation assay, mean velocity to peak thrombin, reflects factor VIII activity in patients with haemophilia A (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Nogami K, Shima M.
  • 雑誌名: Haemophilia 巻: 22(5) ページ: 474-477
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phenotypic heterogeneity of hemostasis in severe hemophilia (2015)
  • 著者名/発表者名: Nogami K, Shima M.
  • 雑誌名: Seminars in Thrombosis and Hemostasis 巻: 41 ページ: 826-831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systematic monitoring of hemostatic management in hemophilia A patients with inhibitor in the perioperative period using rotational thromboelastometry. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Nogami K, Ogiwara K, Yada K, Minami H, Shima M.
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: 13 ページ: 1279-1284
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mild hemophilia A patient with novel Pro1809Leu mutation develops an anti-C2 antibody inhibiting allogeneic but not autologous factor VIII activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K, Takeyama M, Ogiwara K, Wakabayashi H, Shima M.
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: 13 ページ: 1843-1853
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 第VIII因子A1残基346-349はArg372の開裂を制御する新たなトロンビン結合部位である (2017)
  • 著者名/発表者名: 南博明, 野上恵嗣, 笹井香那, 古川晶子, 武山雅博, 嶋緑倫
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 凝固初期相におけるFVIII活性化を介したTF依存性内因系tenase促進機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川晶子, 野上恵嗣, 荻原建一, 嶋緑倫
  • 学会等名: 第39回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] Tenase(Xase) 反応軸に基づく中等症・軽症血友病Aにおける異常FVIIIの多元的機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢田弘史, 野上恵嗣, 竹中亜利沙, 河村武志, 嶋緑倫
  • 学会等名: 第39回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 血液凝固第VII因子の軌跡と今後の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 包括的ダイナミック解析による血友病の凝固線溶動態の特性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本智子, 野上恵嗣, 笹井香那, 荻原建一, 竹中亜利沙, 嶋緑倫
  • 学会等名: 第39回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] A novel mechanism on thrombin-catalyzed activation of factor VIII molecule during the clot formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiji Nogami
  • 学会等名: 第38回日本血栓止血学会学術集会 SPCシンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-06-16
• [図書] 第VIII因子と第V因子の基礎と臨床 新・血栓止血血管学 凝固と炎症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: 金芳堂