致死性不整脈を合併する心筋緻密化障害の網羅的遺伝子解析と発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09685
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 市田 蕗子 富山大学, 事務局, 学長補佐 (30223100)
• 研究分担者: 西田 尚樹 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (10315088) ; 木下 耕史 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10585920) ; 畑 由紀子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (30311674) ; 小澤 綾佳 富山大学, 附属病院, 診療助手 (40596540) ; 廣野 恵一 富山大学, 附属病院, 助教 (80456384) ; 高崎 麻美 富山大学, 大学病院, その他 (80749739)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 心筋緻密化障害 / 遺伝子変異 / サルコメア遺伝子 / iPS細胞 / 次世代シーケンサー / 致死性不整脈 / 心筋細胞 / 突然死 / 遺伝子解析 / i PS細胞 / 機能解析

研究成果の概要

心筋緻密化障害において、Ⅰ.次世代シーケンサーを用いて、胎児心筋の発達や致死性不整脈にかかわる約80の遺伝子に関して網羅的解析を行い、Ⅱ.患者由来のiPS細胞を樹立し、Ⅲ.iPS細胞から分化誘導した心筋細胞を用いて機能解析を行い，心筋緻密化障害における致死性不整脈の発症機序を明らかにすることを試みた。その結果、患者の30％に遺伝子異常が認められ、遺伝子異常が心移植や突然死のリスク因子であることが判明した。また、患者由来iPS細胞から誘導した心筋細胞では、カルシウムハンドリングの脆弱性が明らかとなり、致死性不整脈の発症機序へのサルコメア遺伝子変異の役割が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Barth syndrome: Different approaches to diagnosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai-Okazaki A, Kishita Y, Kohda M, Yatsuka Y, Hirata T, Mizuno Y, Harashima H, Hirono K, Ichida F, Noguchi A, Yoshida M, Tokorodani C, Nishiuchi R, Takeda A, Nakaya A, Sakata Y, Murayama K, Ohtake A, & Okazaki Y
  • 雑誌名: Journal of Pediatrics 巻: 193 ページ: 256-260
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.09.075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival in Young Patients With Noncompaction May Not Only Depend on Cardiac But Also on Neuromuscular Comorbidity ― Reply ― (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Ce、Yu Xianyi、Ichida Fukiko
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 8 ページ: 1239
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0544
  • NAID: 130005859010
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelin-1 may play an important role in the Fontan circulation (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki Masaya、Hirono Keiichi、Higuma Tomonori、Suzuki Yoko、Nakayama Kazuhiko、Ichida Fukiko、Origasa Hideki、Nishida Naoki、Imura Johji、Emoto Noriaki、Yoshimura Naoki
  • 雑誌名: Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery 巻: 26 号: 3 ページ: 480-486
  • DOI: 10.1093/icvts/ivx378
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Wide and Specific Spectrum of Genetic Variants and Genotype-Phenotype Correlations Revealed by Next-Generation Sequencing in Patients with Left Ventricular Noncompaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Hata Y, Hirono K, Takasaki A, Ozawa SW, Nakaoka H, Saito K, Miyao N, Okabe M, Ibuki K, Nishida N, Origasa H, Yu X, Bowles NE, Ichida F; for LVNC Study Collaborators.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 9
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006210
  • NAID: 120006772542
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring of Cardiovascular Drugs Clinical Use of Blood Drug Concentration Monitoring (JCS 2015) ― Digest Version ― (2017)
  • 著者名/発表者名: Aonuma K, Horie M, et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 4 ページ: 581-612
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-66-0138
  • NAID: 130005475851
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overview of the 81^st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society ― Cardiovascular Medicine for the Next Generation ― (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujino Noboru、Yoshimuta Tsuyoshi、Ichida Fukiko、Kinugawa Koichiro、Usuda Kazuo、Kitayama Michihiko、Ino Hidekazu、Kawashiri Masa-aki、Tada Hiroshi、Mizuno Sumio、Hayashi Kenshi、Takemura Hirofumi、Yamagishi Masakazu、on behalf of all the members of the Japanese Circulation Society in Hokuriku District
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 9 ページ: 1261-1267
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0706
  • NAID: 130006003909
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low risk of treatment resistance in Down syndrome with Kawasaki disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Takatsuki Shinichi、Ogata Shohei、Ishii Masahiro、Yokozawa Masato、Ono Masae、Fujiwara Masako、Ida Hiroyuki、Motomura Hideki、Moriuchi Hiroyuki、Taketazu Mio、Kawamura Yoichi、Kawano Tatsuya、Izumi Tatsuro、Shiono Junko、Tsuchiya Shiro、Tsuchiya Keiji、Goushi Terufumi、Ichida Fukiko、Saji Tsutomu
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 59 号: 12 ページ: 1236-1239
  • DOI: 10.1111/ped.13429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary vascular disease in a failed Fontan patient with Down’s syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki Masaya、Hirono Keiichi、Higuma Tomonori、Suzuki Yoko、Nakayama Kazuhiko、Yamashita Akio、Fukahara Kazuaki、Ichida Fukiko、Emoto Noriaki、Yoshimura Naoki
  • 雑誌名: General Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 66 号: 5 ページ: 299-302
  • DOI: 10.1007/s11748-017-0809-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Latent pathogenicity of the G38S polymorphism of KCNE1 K+ channel modulator. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2)Yamaguchi Y, Mizumaki K, Hata Y, Sakamoto T, Nakatani Y, Kataoka N, Ichida F, Inoue H, Nishida N.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 32 号: 2 ページ: 186-192
  • DOI: 10.1007/s00380-016-0859-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-Term Prognosis of Patients With Left Ventricular Noncompaction ― Comparison Between Infantile and Juvenile Types ― (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang, Ce; Takasaki, Asami; Ozawa, Sayaka; Nakaoka, Hideyuki; Okabe, Mako; Miyao, Nariaki; Saito, Kazuyoshi; Ibuki, Keijiro; Hirono, Keiichi; Yoshimura, Naoki; Yu, Xian; Ichida, Fukiko
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 5 ページ: 694-700
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1114
  • NAID: 130005612070
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic predictive value of gene mutations in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayako Chida; Kei Inai; Hiroki Sato; Eriko Shimada; Tsutomu Nishizawa; Mitsuyo Shimada; Michiko Furutani; Yoshiyuki Furutani; Yoichi Kawamura; Masaya Sugimoto; Jun Ishihara; Masako Fujiwara; Takashi Soga; Masatoshi Kawana; Fukiko Ichida;
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum Tenascin-C as a Novel Predictor for Risk of Coronary Artery Lesion and (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuma Y, Suda K, Nakaoka H, Katsube Y, Mitani Y, Yoshikane Y, Ichida F,
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 80 ページ: 2376-2381
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical Features of Acute and Fulminant Myocarditis in (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuura H, Ichida F, Saji T, Ogawa S, Waki K, Kaneko M, Tahara M, Soga T, Ono
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 80 ページ: 2362-2368
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] iPSC-derived cardiomyocytes reveal abnormal TGF-β (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodo K, Ong SG, Jahanbani F, Termglinchan V, Hirono K, InanlooRahatloo K,
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 巻: 18 号: 10 ページ: 1031-42
  • DOI: 10.1038/ncb3411
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel MYH7 gene mutation in a fetus with left ventricular noncompaction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nomura Y, Momoi N, Hirono K, Hata Y, Takasaki A, Nishida N, Ichida F.
  • 雑誌名: Can J Cardiol. 巻: 1 号: 1 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2014.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of Right Ventricular Function Using Single Beat Three-dimensional Echocardiography in Neonate (2015)
  • 著者名/発表者名: 4)Kazuhiro Watanabe, Ikuo Hashimoto, Keijiro Ibuki, Mako Okabe, Hisashi Kaneda, Ichida Fukiko.
  • 雑誌名: Pediatric Cardiology 巻: 36 号: 5 ページ: 198-24
  • DOI: 10.1007/s00246-015-1095-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel ACTC1 gene mutation in a young boy with left ventricular noncompaction and arrhythmias. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Keiichi Hirono, Kae Nakamura, Tsugutoshi Suzuki, Yukiko Hata, Naoki Nishida
  • 雑誌名: Heart Rhythm Case Report 巻: 1 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1016/j.hrcr.2015.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early Neurodevelopmental Outcomes after Cardiac Surgery in Infancy: A Multi-center Retrospective Analysis of 1,718 Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gaynor W, Christian Stopp, David Wypij, Dean B. Andropoulos, Joseph Atallah, John Beca, Kim Duncan, Nancy S, Fukiko Ichida,et al.
  • 雑誌名: Pediatrics 巻: 135 号: 5 ページ: 816-25
  • DOI: 10.1542/peds.2014-3825
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Contribution of CYP3A Isoforms to Dealkylation of PDE5 Inhibitors: A Comparison between Sildenafil <i>N</i>-Demethylation and Tadalafil Demethylenation (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro R, Nakamura S, Kohno H, Yoshimura N, Nakamura T, Ozawa S, Hirono K, Ichida F, and Taguchi M.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 38 号: 1 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00566
  • NAID: 130004872227
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Invited Lecture The Zebras in Pediatric Cardiology. A National Registry of Rare Cardiac Disease in Children (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukiko Ichida
  • 学会等名: The 51th Annual Meeting of AEPC
  • 発表場所: リヨン
  • 年月日: 2017-03-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心筋緻密化障害の臨床～～症例報告から遺伝子解析まで20年間の研究から見えたもの (2017)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 学会等名: 第319回日本小児科学会北陸地方会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2017-03-12
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋緻密化障害の臨床～～症例報告から遺伝子解析まで20年間の研究から見えたもの～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 学会等名: 第319回日本小児科学会北陸地方会
  • 招待講演
• [学会発表] The Zebras in Pediatric Cardiology. A National Registry of Rare Cardiac Disease in Children (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukiko Ichida
  • 学会等名: The 51th Annual Meeting of AEPC
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心筋緻密化障害の分子遺伝医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋緻密化障害の臨床～20年間の研究から見えたもの (2017)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 学会等名: 第9回郡山セミナー
• [学会発表] Clinical features of left ventricular noncompaction: long-term clinical course and genetic background (2016)
  • 著者名/発表者名: 31)Fukiko Ichida
  • 学会等名: The 6th APPCS
  • 発表場所: Shanghai
  • 年月日: 2016-10-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心筋緻密化障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 学会等名: 第15回日本心臓血管発生研究会
  • 発表場所: 大坂
  • 年月日: 2016-10-14
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋緻密化障害の臨床～20年間の研究から見えたもの (2016)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 学会等名: 第9回郡山セミナー
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2016-04-23
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical Features and Prognosis of Patients with Left Ventricular Noncompaction Cardiomyopathy: A Comparison between Infantile and Juvenile Types. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asami Takasaki, Sayaka Ozawa, Nariaki Miyao, Hideyuki Nakaoka, Keijiro Ibuki, Keiichi Hirono, Naoki Yoshimura, Fukiko Ichida.
  • 学会等名: The 88th Scientific sessions of AHA 2015
  • 発表場所: Florida
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 胎児期・新生児期発症の左室心筋緻密化障害における臨床遺伝学的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣野 恵一, 畑 由紀子, 宮尾 成明, 仲岡 英幸, 高崎 麻美, 伊吹 圭二郎, 小澤 綾佳, 西田 尚樹, 市田 蕗子.
  • 学会等名: 第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-16
• [学会発表] TAZ遺伝子変異を伴う左室心筋緻密化障害における臨床遺伝学的検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 11)廣野恵一、畑由紀子、宮尾成明、高崎麻美、仲岡英幸、伊吹圭二郎、小澤綾佳、西田尚樹、市田蕗子.
  • 学会等名: 第1回日本心筋症研究会、
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] 若年性左室心筋緻密化障害におけるサルコメア遺伝子異常とその臨床的意義. (2015)
  • 著者名/発表者名: 12)高崎麻美、廣野恵一、畑由紀子、仲岡英幸、伊吹圭二郎、小澤綾佳、西田尚樹、芳村直樹、関根道和、市田蕗子
  • 学会等名: 第1回日本心筋症研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] Sarcomere gene mutations in the patients with left ventricular noncompaction (2015)
  • 著者名/発表者名: 10)Keiichi Hirono, Asami Takasaki, Yukiko Hata, Hideyuki Nakaoka, Keijiro Ibuki, Sayaka Ozawa, Michikazu Sekine, Naoki Yoshimura, Naoki Nishida, and Fukiko Ichida
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-25
• [図書] 今日の治療指針-2017年版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学書院
• [図書] ガイドラインと最新文献で学ぶ小児科学レビュー2016-17 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣野恵一、市田蕗子
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 『Kawasaki Disease: Current Understanding of Mechanism and Evidence-based Treatment』 (2016)
  • 著者名/発表者名: 1)Keiichi Hirono, Fukiko Ichida
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Springer
• [図書] Neurodevelopmental Outcomes in Children with Congenital Heart Disease. How Humans Evolved Supersize Brains (2016)
  • 著者名/発表者名: 2)Akiko Hiraiwa, Keijiro Ibuki, Kazuhiro Watanabe, Mie Matsui,Naoki Yoshimura, Fukiko Ichida.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Ichiryusyobou
• [図書] 心筋緻密化障害『心エコーハンドブック 心不全』 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小澤綾佳、市田蕗子
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 心筋疾患『ガイドラインと最新文献で学ぶ小児科学レビュー2016-17』 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣野恵一、市田蕗子
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 『診断モダリティとしての心筋病理：心筋緻密化障害』 (2016)
  • 著者名/発表者名: 7)廣野恵一、市田蕗子
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 今日の診断指針（第7版） (2015)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 『今日の小児治療指針 第16版』 (2015)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 『Annual review循環器2015』 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊吹圭一郎、市田蕗子
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 『ネルソン小児科学 原著第19版』 (2015)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 出版者: エルゼビア・ジャパン
• [図書] 『成人先天性心疾患パーフェクトガイド』 (2015)
  • 著者名/発表者名: 市田蕗子
  • 出版者: 文光堂