カテコラミン感受性多型性心室頻拍の効率的な診断・治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 15K09689
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター (2017); 滋賀医科大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025)
• 研究分担者: 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 家族性突然死症候群 / カテコラミン誘発性多形性心室頻拍 / 不整脈 / カテコラミン誘発性多形成心室頻拍 / RYR2 / 遺伝子変異 / 心臓リアノジンチャネル / カテコラミン誘発性多型性心室頻拍 / リアノジンレセプターチャネル / QT延長症候群

研究成果の概要

カテコラミン感受性多形性心室頻拍 (CPVT)は、運動や感情的ストレスを契機に、若年者に多形性心室頻拍からの心室細動、そして突然死を来す遺伝性の疾患である。主な原因遺伝子のRYR2は105エクソンからなる巨大遺伝子であるため、遺伝子解析は困難であったが、遺伝子パネル及び次世代シークエンサーを用いることで、CPVT患者で効率的に原因遺伝子変異を同定することが可能になった。さらに、類縁疾患である先天性QT延長症候群（LQTS）、特に運動時に失神や心停止を来すLQT1症例とCPVTとの鑑別には、運動負荷試験が有用であり、スコアリングシステムによる鑑別が可能であることを報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Bradycardia Is a Specific Phenotype of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Induced by <i>RYR2</i> Mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata Kazuaki、Ohno Seiko、Itoh Hideki、Horie Minoru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 13 ページ: 1813-1817
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9843-17
  • NAID: 130007387124
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel intracellular transport-refractory mutations in KCNH2 identified in patients with symptomatic long QT syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Daisuke、Ding Wei-Guang、Wada Yuko、Fujii Yusuke、Ichikawa Mari、Takayama Koichiro、Fukuyama Megumi、Kato Koichi、Itoh Hideki、Makiyama Takeru、Omatsu-Kanbe Mariko、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 71 号: 4 ページ: 401-408
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copy number variations of SCN5A in Brugada syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Sonoda Keiko、Ohno Seiko、Ozawa Junichi、Hayano Mamoru、Hattori Tetsuhisa、Kobori Atsushi、Yahata Mitsuhiko、Aburadani Isao、Watanabe Seiichi、Matsumoto Yuichi、Makiyama Takeru、Horie Minoru
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: - 号: 8 ページ: 1179-1188
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.03.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] A challenge for mutation specific risk stratification in long QT syndrome type 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi Noriaki、Itoh Hideki、Hisamatsu Takashi、Tomita Yukinori、Kimura Hiromi、Fujii Yusuke、Makiyama Takeru、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 18 号: 1 ページ: 30012-1
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] A hERG mutation E1039X produced a synergistic lesion on IKs together with KCNQ1-R174C mutation in a LQTS family with three compound mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu Jie、Mizusawa Yuka、Ohno Seiko、Ding Wei-Guang、Higaki Takashi、Wang Qi、Kohjitani Hirohiko、Makiyama Takeru、Itoh Hideki、Toyoda Futoshi、James Andrew F.、Hancox Jules C.、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 3129-3129
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21442-6
  • NAID: 120006529715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential Diagnosis Between Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia and Long QT Syndrome Type 1: A Modified Schwartz Score (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozawa J, Ohno S, Fujii Y, Makiyama T, Suzuki H, Saitoh A, Horie M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: in press
  • NAID: 130007438837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlation of SCN5A mutation for clinical and electrocardiographic characteristics of probands with Brugada syndrome: Japanese Multicenter Registry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Horie M, et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 印刷中 号: 23 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1161/circulationaha.117.027983
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unique genetic background and outcome of non-Caucasian Japanese probands with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada Yuko、Ohno Seiko、Aiba Takeshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med. 巻: 5 号: 6 ページ: 639-651
  • DOI: 10.1002/mgg3.311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elimination of ventricular arrhythmia in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia by targeting “catecholamine-sensitive area”: a dominant-subordinate relationship between origin sites of bidirectional ventricular premature contractions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Horie M, et al.
  • 雑誌名: PACE 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 600-604
  • DOI: 10.1111/pace.13006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene-Based Risk Stratification for Cardiac Disorders in LMNA Mutation Carriers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi S, Makiyama T, Aiba T, Nakajima K, Hirose S, Kohjitani H, Yamamoto Y, Harita T, Hayano M, Wuriyanghai Y, Chen J, Sasaki K, Yagihara N, Ishikawa T, Onoue K, Murakoshi N, Watanabe I, Ohkubo K, Watanabe H, Ohno S, Doi T, Shizuta S, Minamino T, et.al
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet. 巻: 6 号: 6
  • DOI: 10.1161/circgenetics.116.001603
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Progressive Atrial Conduction Defects Associated With Bone Malformation Caused by a Connexin-45 Mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seki A, Ishikawa T, Daumy X, Mishima H, Barc J, Sasaki R, Nishii K, Saito K, Urano M, Ohno S, Otsuki S, Kimoto H, Baruteau AE, Thollet A, Fouchard S, Bonnaud S, Parent P, Shibata Y, Perrin JP, Le Marec H, Hagiwara N, Mercier S, Horie M, Probst V, Yoshiura KI, Redon R, Schott JJ, Makita N.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 巻: 70 号: 3 ページ: 358-370
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2017.05.039
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A type 2 ryanodine receptor variant associated with reduced Ca2+ release and short-coupled torsade de pointe ventricular arrhythmia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Horie M, et al.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 14 号: 1 ページ: 98-107
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.10.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) Associated With Ryanodine Receptor (RyR2) Gene Mutations – Long-Term Prognosis After Initiation of Medical Treatment – (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawata H, Horie M, et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 9 ページ: 1907-1915
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0250
  • NAID: 130005406854
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The genetic background of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 巻: 未定 号: 5 ページ: 398-403
  • DOI: 10.1016/j.joa.2016.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening. (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzolini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 37 (18) 号: 18 ページ: 1456-1464
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv695
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pediatric Cohort With Long QT Syndrome – <i>KCNH2</i> Mutation Carriers Present Late Onset But Severe Symptoms – (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, J. Ohno, S. Horie M, et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 3 ページ: 696-702
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0933
  • NAID: 130005128459
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Patient-Specific Human Induced Pluripotent Stem Cell Model Assessed with Electrical Pacing Validates S107 as a Potential Therapeutic Agent for Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Makiyama T, Yoshida Y, Wuriyanghai Y, Kamakura T, Nishiuchi S, Hayano M, Harita T, Yamamoto Y, Kohjitani H, Hirose S, Chen J, Kawamura M, Ohno S, Itoh H, Takeuchi A, Matsuoka S, Miura M, Sumitomo N, Horie M, Yamanaka S, Kimura T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: e0164795-e0164795
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164795
  • NAID: 120005860036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative Analysis of PKP2 and Neighboring Genes in a Patient with Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Caused by Heterozygous PKP2 Deletion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sonoda K, Ohno S, Horie M, et al.
  • 雑誌名: Europace 巻: 未定 ページ: 644-650
  • DOI: 10.1093/europace/euw038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gender Differences in the Inheritance Mode of RYR2 Mutations in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno, Kanae Hasegawa, Minoru Horie
  • 雑誌名: PlosOne 巻: 10 号: 6 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0131517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] LQTS, Ventricular Arrhythmias and SCD Pathophysiology and Mechanisms Ion Channel Disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 学会等名: EHRA2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 20.Detection of Copy Number Variations by Next Generation Sequencer, a Missing Genetic Defect. (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会 学術集会
• [学会発表] Can We Detect and Know All the Pathogenic Mutations by Next Generation Sequencer in Patients with Inherited Cardiovascular Diseases? (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno S
  • 学会等名: 日本循環器病学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RYR2 Mutations in LQTS (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 学会等名: APHRS 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] High frequency of CACNA1C mutation carriers in genotyped LQTS patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Ozawa J, Fukuyama M, Horie M.
  • 学会等名: ESC Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Early Repolarization Syndrome Caused by a de novo KCND3 Gain-of-Function Mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Ohno S, Ding W-G, Kise H, Hoshiai M, Matsuura H, Horie M.
  • 学会等名: AHA2017
  • 国際学会
• [学会発表] High prevalence of late onset T in patients with long QT syndrome type 8 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Ozawa J, Fukuyama M, Makiyama T, Horie M
  • 学会等名: American Heart Association meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] The RYR2 Mutations Identified Not Only in CPVT But Also Short Coupled Variant of Torsade De Pointes and LQTS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S
  • 学会等名: Asian Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-10-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Specific Phenotypes Caused by RYR2 Mutations Relate with Bradycardia but not with Mutation Locations in RYR2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Ozawa J, Fujii Y, Itoh H, Horie M
  • 学会等名: ESC CONGRESS 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Triple mutations in three major genes for long QT syndrome are very rare and cause complicated phenotypes with ventricular arrhythmia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Wu J, Mizusawa Y, Sonoda K, Itoh H, Makiyama T, Horie M
  • 学会等名: ESC CONGRESS 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] CPVT:Challenging inherited arrhythmia syndromes: the latest. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 学会等名: Asian Pacific Heart Rhythm Society 2015
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2015-11-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Brady and Atrial Arrhythmias in CPVT Patients with RYR2 Mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 学会等名: Asian Pacific Heart Rhythm Society 2015
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2015-11-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Differential diagnosis of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia vs. long QT syndrome type 1: a modified Schwartz scoring (2015)
  • 著者名/発表者名: Junichi Ozawa, Seiko Ohno, Minoru Horie, et al,
  • 学会等名: American Heart Association meeting 2015
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] SCN10A polymorphisms are associated with the clinical severity of probands with sodium channelopathies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Ohno S, Ichikawa M, Makiyama T, Horie M.
  • 学会等名: Europace 2015
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] Do desmosome gene mutations cause or modify the Brugada syndrome? (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Aizawa Y,Horie M. et,al.
  • 学会等名: Heart Rhythm 2015
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2015-05-14
  • 国際学会
• [図書] 循環器ジャーナル 心電図診断スキルアップ (2017)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260029438