ナトリウム利尿ペプチド受容体cGMP恒常産生変異による肺高血圧治療の多角的開発

• 研究課題/領域番号: 15K09690
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小垣 滋豊 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (00311754)
• 研究分担者: 高橋 邦彦 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (10610230) ; 那波 伸敏 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (30617543) ; 馬殿 洋樹 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60644614)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 小児循環器学 / 肺高血圧症 / 遺伝子治療

研究成果の概要

ヒト肺高血圧症の病態に最も近いとされるSugen-Hypoxiaラットに対して、既存の薬剤よりも大幅にcGMPを強力に産生する恒常活性型NPR2を、センダイウイルスベクターを用いて肺動脈に導入して安全性と治療効果を検証した。センダイウイルスベクターは肺動脈以外の全身臓器では感染を認めず、安全性が確認できた。NPR2が導入された肺では、肺高血圧の改善と、肺血管の中膜肥厚の改善、閉塞小血管の減少が認められ、本治療法の有効性が実証された。次にコンピューターモデリングを用いて、NPR2の活性を高める低分子化合物の検索を行った。活性中心にアクセスする化合物を複数同定することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Constitutively active form of natriuretic peptide receptor 2 ameliorates experimental pulmonary arterial hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nawa N, Ishida H, Katsuragi S, Baden H, Takahashi K, Higeno R, Torigoe F, Mihara S, Narita J, Miura K, Nakamura K, Kogaki S, Ozono K.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev 巻: 3 ページ: 16044-16044
  • DOI: 10.1038/mtm.2016.44
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic predictive value of gene mutations in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chida A, Inai K, Sato H, Shimada E, Nishizawa T, Shimada M, Furutani M, Furutani Y, Kawamura Y, Sugimoto M, Ishihara J, Fujiwara M, Soga T, Kawana M, Fuji S, Tateno S, Kuraishi K, Kogaki S, Nishimura M, Ayusawa M, Ichida F, Yamazawa H, Matsuoka R, Nonoyama S, Nakanishi T.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: Nov 24 号: 6 ページ: 700-707
  • DOI: 10.1007/s00380-016-0920-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] B型ナトリウム利尿ペプチド受容体（NPR-B）機能獲得変異体による心不全予防効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 馬殿洋樹，桂木慎一，那波伸敏，石田秀和，成田淳，高橋邦彦，小垣滋豊，大薗恵一
  • 学会等名: 第52回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-06
• [学会発表] Intravascular injection of Sendai virus vector carrying continuously cGMP producing mutant of type B Natriuretic Peptide Receptor can ameliorate pulmonary arterial hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nawa N, Ishida H, Katsuragi S, Baden H, Takahashi K, Kogaki S, Higeno R, Torigoe F, Mihara S, Narita J, Miura K, Ozono K
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando, Florida, United States
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] CNP受容体恒常活性型変異体を用いた肺高血圧症の新たな治療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 那波 伸敏、石田 秀和、馬殿 洋樹、桂木 慎一、高橋 邦彦、小垣 滋豊、廣瀬 将樹、鳥越 史子、髭野 亮太、三原 聖子、成田 淳、三浦 弘司、大薗 恵一
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会・第3回日本肺高血圧学会 合同学術集会
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] センダイウイルスベクターを用いた 肺動脈性肺高血圧症(PAH)に対する新たな遺伝子治療の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 那波 伸敏、石田 秀和、馬殿 洋樹、高橋 邦彦、小垣 滋豊、廣瀬 将樹、桂木 慎一、髭野 亮太、三原 聖子、成田 淳、三浦 弘司、大薗 恵一
  • 学会等名: 第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: ホテル日航東京
  • 年月日: 2015-07-16
• [学会発表] Therapeutic application of constitutively active type B natriuretic peptide receptor for pulmonary arterial hypertension (2015)
  • 著者名/発表者名: Nawa N, Ishida H, Baden H, Takahashi K, Higeno R, Mihara S, Ishii R, Ichimori H, Yabushita-Okada Y, Miura K, Kogaki S, Ozono K
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24