超低出生体重児の虚血性脳障害に関する新規モデルマウスを用いた病態および治療的研究

• 研究課題/領域番号: 15K09723
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 出口 貴美子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (50227542)
• 研究分担者: 久保 健一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20348791)
• 連携研究者: 井上 健 国立精神, 神経センター・神経研・疾病二部, 室長 (30392418)
• 研究協力者: 石井 一裕
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 虚血 / 脳障害 / 神経細胞移動 / マウスモデル / 認知機能 / 大脳皮質 / 層構造 / 治療法開発 / 超早産児 / 虚血性脳障害 / モデルマウス / 認知機能障害 / 作業記憶 / DREDDシステム / 発達障害

研究成果の概要

開発した超低出生体重児のマウスモデルを用い、虚血性脳傷害による高次脳機能の病態解明と治療法の開発を行なった。組織学的解析よって、マウスモデルにおいて、神経細胞の移動の障害に伴う大脳層構造構築の異常、神経細胞の成熟度や回路形成についての変化が観察された。次いで、生後４から８週齢になったマウスモデルを用いて運動機能や記憶などの認知機能を解析したところ、認知機能の低下が認められた。治療法の開発のための基盤となる知見を得るために、低体温療法を行い、その有効性に関する評価を組織的および行動学的に検討した。少なくともモデルマウスにおいては、低体温療法によって認知機能低下が予防されることが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] Baylor College of Medicine(米国)
• [国際共同研究] Baylor College of Medicine(米国)
• [雑誌論文] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo, K.I., Deguchi, K., Nagai, T,, Ito, Y., Yoshida, K., Endo, T., Benner, S., Shan, W., Kitazawa, A., Aramaki, M., Ishii, K., Shin, M., Matsunaga, Y., Hayashi, K., Kakeyama, M., Tohyama, C., Tanaka, K.F., Tanaka, K., Takashima, S., Nakayama, M.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 2 号: 10 ページ: 88609-88609
  • DOI: 10.1172/jci.insight.88609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Kubo, K. Deguchi, T. Nagai, Y. Ito, K. Yoshida, T. Endo, S. Benner, W.Shan, A.o Kitazawa, M. Aramaki, K. Ishii, M. Shin, Y. Matsunaga, K. Hayashi, M. Kakeyama, C. Tohyama, K. F. Tanaka, K. Tanaka, S. Takashima, M. Nakayama, M. Itoh, Y. Hirata, B. Antalffy, D. D. Armstrong, K.Yamada, K. Inoue, and K. Nakajima
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ApoER2 controls not only neuronal migration in the intermediate zone, but also termination of migration in the developing cerebral cortex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hirota, Ken-ichiro Kubo, Takahiro Fujino, Tokuo T. Yamamoto, and Kazunori Nakajima
  • 雑誌名: Cereb. Cortex 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Excessive activation of AhR signaling disrupts neuronal migration in the hippocampal CA1 region in the developing mouse (2017)
  • 著者名/発表者名: Eiki Kimura, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Kazunori Nakajima, Masaki Kakeyama, and Chiharu Tohyama
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 42 号: 1 ページ: 25-30
  • DOI: 10.2131/jts.42.25
  • NAID: 130005286645
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reelin transiently promotes N-cadherin-dependent neuronal adhesion during mouse cortical development (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Matsunaga, Mariko Noda, Hideki Murakawa, Kanehiro Hayashi, Arata Nagasaka, Seika Inoue, Takaki Miyata, Takashi Miura, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 114 号: 8 ページ: 2048-2053
  • DOI: 10.1073/pnas.1615215114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reelin and neuropsychiatric disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Ishii, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
  • 雑誌名: Front. Cell. Neurosci. 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fncel.2016.00229
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cellular dynamics of neuronal migration in the hippocampus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanehiro Hayashi, Ken-ichiro Kubo, Ayako Kitazawa, and Kazunori Nakajima
  • 雑誌名: Front. Neurosci. 巻: 9 ページ: 135-135
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuronal heterotopias affect the activities of distant brain areas and lead to behavioral deficits. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Ishii, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner,Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 35 (36) ページ: 2432-12445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Improvement of cognitive deficits observed in a mouse model of extremely preterm infants with brain injuries (2018)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, Debabrata Hazra, Satoshi Yoshinaga, Ayako Kitazawa, Minkyung Shin, Keitaro Yoshida, Kenji F. Tanaka, Ken Inoue, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 超早産児脳障害のモデルマウス脳における組織構築の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、出口貴美子、北澤彩子、石井一裕、シン ミンギョン、高嶋幸男、中山雅弘、伊藤雅之、井上健、仲嶋一範
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス、長崎市(長崎県)
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Analysis of cortical development in a newly established mouse model of extremely preterm infants with brain injuries (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, et al.
  • 学会等名: Society for Neuroscience, Neuroscience 2017 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 超早産児に生じる脳障害のマウスモデル作成の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、出口貴美子、永井拓、シャン ウェイ、北澤彩子、荒巻道彦、石井一裕、シン ミンギョン、高嶋幸男、中山雅弘、伊藤雅之、アンタルフィ バーバラ、アームストロング ダーナ、山田清文、井上健、仲嶋一範
  • 学会等名: 第52回TOKYOニューロサイエンス研究会
• [学会発表] マウスにおける神経発達障害モデルの作成とその解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、出口貴美子、石井一裕、井上健、仲嶋一範
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知機能障害を伴うマウスモデルの作成とその脳における細胞構築の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, Kazuhiro Ishii, Ken Inoue, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Establishment of a mouse model of extremely preterm infants with brain injuries and analysis of neuronal migration (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, Taku Nagai, Keitaro Yoshida, Wei Shan, Ayako Kitazawa, Michihiko Aramaki, Kazuhiro Ishii, Shin Minkyung, Kenji F. Tanaka, Sachio Takashima, Masahiro Nakayama, Masayuki Itoh, Yukio Hirata, Barbara Antalffy, Dawna D. Armstrong, Kiyofumi Yamada, Ken Inoue, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Abnormal neuronal migration with ischemic brain injuries in extremely preterm infants underlies subsequent cognitive impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Deguchi, Ken-ichiro Kubo, Kazunori Nakajima, and Ken Inoue
  • 学会等名: 12th European Paediatric Neurology Society (EPNS) Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Why does cognitive impairment frequently develop later in extremely preterm infants (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, Taku Nagai, Wei Shan, Ayako Kitazawa, Michihiko Aramaki, Kazuhiro Ishii, Shin Minkyung, Sachio Takashima, Masahiro Nakayama, Masayuki Itoh, Barbara Antalffy, Dawna D. Armstrong, Kiyofumi Yamada, Ken Inoue, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: Cell Symposia: Big Questions in Neuroscience
  • 発表場所: Paradise Point Resort & Spa,San Diego, California, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] 環境要因としての虚血ストレスが大脳皮質の発達に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、出口貴美子、井澤栄一、井上健、仲嶋一範
  • 学会等名: フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス、品川区(東京都）
  • 年月日: 2016-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] Reelin coupled with myelin may play a role in long term maintenance of myelin (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Deguchi，Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Kazunori Nakajima,and Ken Inoue
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル新宿、新宿(東京都）
  • 年月日: 2016-06-03
• [学会発表] Reelin coupled with myelin may play a role in long-term maintenance of myelin (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Deguchi, Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Kazunori Nakajima, and Ken Inoue
  • 学会等名: 21st Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience (ISDN2016)
  • 発表場所: Antibes-Juan les Pins, France
  • 年月日: 2016-05-11
  • 国際学会
• [学会発表] Functional screening of the candidate genes involved in the expansion of the subventricular zone in primates using mouse embryos (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Tabata, Tsuyoshi Hachiya, Koh-ichi Nagata, Yasubumi Sakakibara, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: 新学術領域研究「神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築」第3回国際シンポジウム「Neocortical Organization 3」
  • 発表場所: 東京大学小柴ホール(東京都文京区)
  • 年月日: 2016-02-11
  • 国際学会
• [学会発表] 異所性灰白質は離れた脳部位の神経活動に影響を与えて行動の異常を引き起こす (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、石井一裕、遠藤俊裕、吉田慶太朗、ベナー聖子、伊藤亨子、相澤秀紀、荒巻道彦、山中章弘、田中光一、高田則雄、田中謙二、三村將、遠山千春、掛山正心、仲嶋一範
  • 学会等名: 日本解剖学会関東支部 第103回学術集会
  • 発表場所: 慶應義塾大学日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] Application of the in utero electroporation technique to the study of the pathological mechanism of focal heterotopias in the brain (2015)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: Cell Symposia
  • 発表場所: Chicago(U.S.A.)
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [備考] 超早産児に生じる認知機能障害に脳の神経細胞の移動障害が関与－その予防・治療法の新規開発に期待－
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2017/5/19/28-20697/