遺伝性乳癌のスプライシング改変による新たな治療法をめざす

• 研究課題/領域番号: 15K10050
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 福岡大学 (2016-2017); 京都大学 (2015)
• 研究代表者: 大江 賢治 福岡大学, 薬学部, 准教授 (30419527)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: スプライシング / 遺伝性乳癌

研究成果の概要

遺伝性乳癌のBRCA1遺伝子5382insC変異は、1塩基挿入により、フレームシフトを起こす。この変異を内在性にもつHCC/1937細胞を用いて、TG003や、同じCLK阻害活性をもつCX-4945を添加しエキソンスキップによる読み枠の修正を検討したが、BRCA1エキソン20のスキッピングを認めず、アンチセンスオリゴ、modified U1 snRNAやmodified U7 snRNAも試みたが、効果はなかった。ウエスタンブロットを行なうと、TG003は、修正BRCA1蛋白質を増加させ細胞増殖を抑制した。TG003によりエキソン20以外のエキソンがスキップされた可能性があり検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Development of an orally available inhibitor of CLK1 for skipping a mutated dystrophin exon in Duchenne muscular dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Sako Yukiya、Ninomiya Kensuke、Okuno Yukiko、Toyomoto Masayasu、Nishida Atsushi、Koike Yuka、Ohe Kenji、Kii Isao、Yoshida Suguru、Hashimoto Naohiro、Hosoya Takamitsu、Matsuo Masafumi、Hagiwara Masatoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46126-46126
  • DOI: 10.1038/srep46126
  • NAID: 120006355767
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RBM24 promotes U1 snRNP recognition of the mutated 5′ splice site in the IKBKAP gene of familial dysautonomia (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohe Kenji、Yoshida Mayumi、Nakano-Kobayashi Akiko、Hosokawa Motoyasu、Sako Yukiya、Sakuma Maki、Okuno Yukiko、Usui Tomomi、Ninomiya Kensuke、Nojima Takayuki、Kataoka Naoyuki、Hagiwara Masatoshi
  • 雑誌名: RNA 巻: 23 号: 9 ページ: 1393-1403
  • DOI: 10.1261/rna.059428.116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Competitive regulation of alternative splicing and alternative polyadenylation by hnRNP H and CstF64 determines acetylcholinesterase isoforms (2017)
  • 著者名/発表者名: Nazim M, Masuda A, Rahman MA, Nasrin F, Takeda JI, Ohe K, Ohkawara B, Ito M, Ohno K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: - ページ: 1455-1468
  • DOI: 10.1093/nar/gkw823
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of alternative splicing with chemical compounds in new therapeutics for human diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohe K, Hagiwara M.
  • 雑誌名: ACS chemical biology 巻: 10 号: 4 ページ: 914-924
  • DOI: 10.1021/cb500697f
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Yuanzhe L, Ogaki K, Ando M, Yoshinon H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 14 号: 3 ページ: 274-282
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(14)70266-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rectifier of aberrant mRNA splicing recovers tRNA modification in familial dysautonomia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Kataoka N, Miyauchi K, Ohe K, Iida K, Yoshida S, Nojima T, Okuno Y, Onogi H, Usui T, Takeuchi A, Hosoya T, Suzuki T, Hagiwara M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112（9） 号: 9 ページ: 2764-2769
  • DOI: 10.1073/pnas.1415525112
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] HMGA1aに対する「おとり」RNAは、エストロゲン受容体の選択的スプライシングを制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 大江賢治，内海俊明，前田明，遠城寺宗近
  • 学会等名: 第2回核酸医薬学会
  • 発表場所: 東京理科大学葛飾キャンパス
  • 年月日: 2016-11-15
• [学会発表] Identification of RNA-binding proteins responsible for aberrant tissue-specific splicing of the IKBKAP gene in Familial dysautonomia (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ohe, Mayumi Yoshida, Akiko Nakano-Kobayashi, Kensuke Ninomiya, Maki Sakuma, Tomomi Usui, Takayuki Nojima, Naoyuki Kataoka, Masatoshi Hagiwara
  • 学会等名: EUKARYOTIC mRNA PROCESSING meeting 2015, Cold Spring Harbor Laboratory
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2015-08-18
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of RNA-binding proteins responsible for aberrant tissue-specific splicing of the IKBKAP gene in Familial dysautonomia (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ohe, Mayumi Yoshida, Akiko Nakano-Kobayashi, Kensuke Ninomiya, Maki Sakuma, Tomomi Usui, Takayuki Nojima, Naoyuki Kataoka, Masatoshi Hagiwara
  • 学会等名: 第17 回日本RNA 学会年会
  • 発表場所: 札幌市、北海道
  • 年月日: 2015-07-15
• [図書] 選択的スプライシング・ネットワークを化合物で操作する 生体の科学 特集「細胞を化学で観察する・操作する」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大江賢治、萩原正敏
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 金原一郎医学医療振興財団
• [図書] スプライシング 生体の科学 特集 細胞シグナル操作法 II. 機能からみたシグナル操作法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大江賢治、飯田慶、萩原正敏
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 金原一郎医学医療振興財団