間質応答を利用した乳癌治療の効率化

• 研究課題/領域番号: 15K10067
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会 (2017-2018); 杏林大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 上野 貴之 公益財団法人がん研究会, 有明病院 乳腺外科, 部長 (40452362)
• 研究協力者: 櫻井 知恵
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: オートファジー / アポトーシス / 内分泌療法 / 化学内分泌療法 / 間質応答 / エネルギー代謝 / 血管新生 / 抗癌治療

研究成果の概要

乳がんのホルモン療法（女性ホルモンの減少を誘導）により、がん細胞に自食作用であるオートファジーが誘導されるが、細胞死の一つとされているアポトーシスは減少すること、一方で、抗がん剤を加える化学内分泌療法（ホルモン療法＋経口抗がん剤）では、オートファジーが増加するのみならず、アポトーシスも増加させること、さらに腫瘍間質のオートファジーを認めた場合には、内分泌療法の反応性は低下するが、化学内分泌療法では影響を受けないことを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

間質のオートファジーは内分泌療法の治療反応性に影響するが、化学内分泌療法の治療反応性には影響しないことより、間質の状態を評価することにより、より効果的な治療選択が可能となると考えられる。また、治療における間質の変化をモニタリングすることにより、化学療法や分子標的治療を追加するなどの新たな治療戦略に結びつくと考えられる。とくに、術前内分泌療法後の間質の状態を評価することにより、その後の予後や追加治療の必要性が判断できる可能性があり、乳がんの予後改善につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Changes in Recurrence Score by neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer and their prognostic implication (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Takayuki、Saji Shigehira、Masuda Norikazu、Iwata Hiroji、Kuroi Katsumasa、Sato Nobuaki、Takei Hiroyuki、Yamamoto Yutaka、Ohno Shinji、Yamashita Hiroko、Hisamatsu Kazufumi、Aogi Kenjiro、Sasano Hironobu、Toi Masakazu
  • 雑誌名: ESMO Open 巻: 4 号: 1 ページ: e000476-e000476
  • DOI: 10.1136/esmoopen-2018-000476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential Involvement of Autophagy and Apoptosis in Response to Chemoendocrine and Endocrine Therapy in Breast Cancer: JBCRG-07TR. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Masuda N, Kamigaki S, Morimoto T, Saji S, Imoto S, Sasano H, Toi M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 号: 4 ページ: 984-984
  • DOI: 10.3390/ijms20040984
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progesterone receptor expression in proliferating cancer cells of hormone receptor-positive breast cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Saji S, Chiba T, Kamma H, Isaka H, Itoh H, Imi K, Miyamoto K, Tada M, Sasano H, Toi M, Imoto S.
  • 雑誌名: Tumour Biol. 巻: 40 号: 10 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/1010428318811025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A multicenter phase II trial of neoadjuvant letrozole plus low-dose cyclophosphamide in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer (JBCRG-07): therapeutic efficacy and clinical implications of circulating endothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Masuda N, Kamigaki S, Morimoto T, Akiyama F, Kurosumi M, Tsuda H, Mikami Y, Tanaka S, Morita S, Toi M.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: - 号: 6 ページ: 1516-1516
  • DOI: 10.1002/cam4.1516
  • NAID: 120006496947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of clinical response to neoadjuvant endocrine therapy on patient outcome: a follow-up study of JFMC34-0601 multicentre prospective neoadjuvant endocrine trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Saji S, Masuda N, Kuroi K, Sato N, Takei H, Yamamoto Y, Ohno S, Yamashita H, Hisamatsu K, Aogi K, Iwata H, Yamanaka T, Sasano H, Toi M.
  • 雑誌名: ESMO Open. 巻: - 号: 2 ページ: e000314-e000314
  • DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase I/II pharmacokinetics/pharmacodynamics study of irinotecan combined with S-1 for recurrent/metastatic breast cancer in patients with selected UGT1A1 genotypes (the JBCRG-M01 study). (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Saji S, Nomura S, Tanaka S, Ueno T, Onoue M, Iwata H, Yamanaka T, Sasaki Y, Toi M.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: - 号: 12 ページ: 1258-1258
  • DOI: 10.1002/cam4.1258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathway level alterations rather than mutations in single genes predict response to HER2 targeted therapies in the neo-ALTTO trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shi W, Jiang T, Nuciforo P, Hatzis C, Holmes E, Harbeck N, Sotiriou C, Pena L, Loi S, Rosa DD, Chia S, Wardley A, Ueno T, Rossari J, Eidtmann H, Armour A, Piccart-Gebhart M, Rimm DL, Baselga J, Pusztai L.
  • 雑誌名: Ann Oncol. 巻: 28 号: 1 ページ: 128-135
  • DOI: 10.1093/annonc/mdw434
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The lack of increases in circulating endothelial progenitor cell as a negative predictor for pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sunao Tanaka, Takayuki Ueno, Hiroshi Ishiguro, Satoshi Morita & Masakazu Toi
  • 雑誌名: npj Precision Oncology 巻: 1 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1038/s41698-017-0006-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of the expression of autophagy-associated marker, beclin 1, in breast cancer patients who received neoadjuvant endocrine therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Saji S, Sugimoto M, Masuda N, Kuroi K, Sato N, Takei H, Yamamoto Y, Ohno S, Yamashita H, Hisamatsu K, Aogi K, Iwata H, Imoto S, Sasano H, Toi M
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 230-230
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2270-9
  • NAID: 120005973398
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characteristic gene expression profiles of human fibroblasts and breast cancer cells in a newly developed bilateral coculture system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Utsumi J, Toi M, Shimizu K
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2015 ページ: 960840-960840
  • DOI: 10.1155/2015/960840
  • NAID: 120005745649
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Neoadjuvant hormone therapy による治療最適化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野貴之
  • 学会等名: 第26回日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Updates on the clinical utility of 21-gene assay recurrence score (Oncotype DX). (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ueno
  • 学会等名: Organisation for Oncology and Translational Research 13th Annual Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tailored neoadjuvant endocrine therapy and chemo-endocrine therapy for postmenopausal patients with estrogen receptor-positive human epidermal growth factor receptor 2-negative primary breast cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Norikazu Masuda, Nobuaki Sato, Takashi Morimoto, Takayuki Ueno, et al.
  • 学会等名: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposiusm
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating tumor cells: their clinical application and therapeutic potential (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ueno
  • 学会等名: The 14th Asian Breast Disease Association Meeting & Symposium
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 単一細胞レベルでのバイオマーカー探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上野貴之
  • 学会等名: 第24回 日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-16
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of in situ expression of hormone receptors and proliferation marker at a single cell level in breast cancer tissues (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ueno, Hirotsugu Isaka, Hiroki Itoh, Kaisuke Miyamoto, Manami Kitamura, Shigeru Imoto
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of in situ expression of hormone receptors and proliferation marker at a single cell level in breast cancer tissues (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ueno, Hirotsugu Isaka, Hiroki Itoh, Kentaro Imi, Kaisuke Miyamoto, Manami Kitamura, Shigeru Imoto
  • 学会等名: The 4th International Conference of Federation of Asian Clinical Oncology
  • 発表場所: Xiamen, China
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of in situ expression of hormone receptors and proliferation marker at a single cell level in breast cancer tissues (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ueno, Hirotsugu Isaka, Hiroki Itoh, Kentaro Imi, Kaisuke Miyamoto, Manami Kitamura, Shigeru Imoto
  • 学会等名: 3rd International Conference of Federation of Asian Clinical Oncology
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-29
  • 国際学会
• [学会発表] ER陽性乳癌組織におけるER発現とKi67発現の腫瘍内heterogeneityの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上野貴之、伊東大樹、伊美建太郎、宮本快介、北村真奈美、井本滋
  • 学会等名: 第23回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] pCR再考 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上野貴之
  • 学会等名: 第23回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-02
  • 招待講演