C型肝炎治癒後肝癌の革新的なエピゲノム・トランスクリプトーム解析と発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K10168
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター) (2017); 九州大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 杉町 圭史 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 肝胆膵外科医長 (90452763)
• 研究分担者: 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104) ; 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / ウイルス学的著効 / エピゲノム / メチル化 / ゲノム・エピゲノムの統合解析

研究成果の概要

肝癌患者の血漿中の細胞外小胞(エクソソーム)より再発特異的なマイクロRNA(miR)を同定した。その標的遺伝子としてHOXB8が再発に関わっていることを明らかにした。肝癌患者の骨髄細胞のmiR発現解析により単球およびリンパ球分画で再発に関与して有意に発現が変化するmiRが同定された。C型肝炎治癒後肝癌の網羅的メチル化解析でウイルス消失後も非癌部肝組織のメチル化異常が維持されていることを明らかにした。これらの知見より宿主細胞のエピゲノムによる機能変化が肝癌再発に関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Altered expression of Hippo signaling pathway molecules in intrahepatic cholangiocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Nishio M, Aishima S, Kuroda Y, Iguchi T, Komatsu H, Hirata H, Sakimura S, Eguchi H, Bekki Y, Takenaka K, Maehara Y, Suzuki A, Mimori K.
  • 雑誌名: ONCOLOGY 巻: - 号: 1 ページ: 67-74
  • DOI: 10.1159/000463390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese genome-wide association study identifies a significant colorectal cancer susceptibility locus at chromosome 10p14. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sugimachi K, Yamamoto K, Niida A, Shimamura T, Sato T, Watanabe M, Tanaka J, Kudo S, Sugihara K, Hase K, Kusunoki M, Yamada K, Shimada Y, Moriya Y, Suzuki Y, Miyano S, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108(11) 号: 11 ページ: 2239-2247
  • DOI: 10.1111/cas.13391
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Subtotal Cholecystectomy as a Last Resort for Complicated Gallstone Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Iguchi T, Morita M, Toh Y.
  • 雑誌名: J Am Coll Surg 巻: 2 号: 2 ページ: 201-202
  • DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2017.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] 混合型肝癌の発症におけるHippoシグナルの関与 -ノックアウトマウスから得られた新知見- (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉町 圭史、西尾 美希、鈴木 聡、三森 功士
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 74 ページ: 745-752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of FANCD2 Gene Expression and its Association with Tumor Progression in Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Masuda T, Iguchi T, Nambara S, Sato K, Hu Q, Hirata H, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37(3) ページ: 1083-1090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-146a Polymorphism (rs2910164) Predicts Colorectal Cancer Patients' Susceptibility to Liver Metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Nambara S, Masuda T, Komatsu H, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Hu Q, Sato K, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(11) 号: 11 ページ: e0165912-e0165912
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165912
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuated RND1 Expression Confers Malignant Phenotype and Predicts Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Hirata H, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Sato K, Hu Q, Nambara S, Saito T, Sakimura S, Uchi R, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 24(3) 号: 3 ページ: 850-859
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5573-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic mutations in plasma cell-free DNA are diagnostic markers for esophageal squamous cell carcinoma recurrence (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Iguchi T, Masuda T, Nakahara Y, Hirata H, Uchi R, Niida A, Momose K, Sakimura S, Chiba K, Eguchi H, Ito S, Sugimachi K, Yamasaki M, Suzuki Y, Miyano S, Doki Y, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(38) 号: 38 ページ: 62280-62291
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 8q24 Polymorphisms and Diabetes Mellitus Regulate Apolipoprotein A-IV in Colorectal Carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Yamaguchi R, Eguchi H, Ueda M, Niida A, Sakimura S, Hirata H, Uchi R, Shinden Y, Iguchi T, Morita K, Yamamoto K, Miyano S, Mori M, Maehara Y, Mimori K
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 23(Suppl 4) 号: S4 ページ: 546-551
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5374-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HOXB7 Expression is a Novel Biomarker for Long-term Prognosis After Resection of Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Nambara S, Sato K, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 36(6) ページ: 2767-73
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant Methylation of FOXE1 Contributes to a Poor Prognosis for Patients with Colorectal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Matsumura T, Shimamura T, Hirata H, Uchi R, Ueda M, Sakimura S, Iguchi T, Eguchi H, Masuda T, Morita K, Takenaka K, Maehara Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 23(12) 号: 12 ページ: 3948-3955
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5289-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased Expression of Fructose-1,6-bisphosphatase Associates with Glucose Metabolism and Tumor Progression in Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Sugimachi K, Komatsu H, Ueda M, Masuda T, Uchi R, Sakimura S, Nambara S, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Ito S, Terashima K, Sakamoto K, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76(11) 号: 11 ページ: 3265-76
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-2601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased Copy Number of the Gene Encoding SF3B4 Indicates Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Komatsu H, Masuda T, Nambara S, Kidogami S, Ogawa Y, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 36(5) ページ: 2139-44
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated Molecular Profiling of Human Gastric Cancer Identifies DDR2 as a Potential Regulator of Peritoneal Dissemination. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurashige J, Hasegawa T, Niida A, Sugimachi K, Deng N, Mima K, Uchi R, Sawada G, Takahashi Y, Eguchi H, Inomata M, Kitano S, Fukagawa T, Sasako M, Sasaki H, Sasaki S, Mori M, Yanagihara K, Baba H, Miyano S, Tan P, Mimori K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 22371-22371
  • DOI: 10.1038/srep22371
  • NAID: 120006352400
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and biological significance of transcription termination factor, RNA polymerase I in human liver hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Iguchi T, Ueda M, Nambara S, Saito T, Hirata H, Sakimura S1, Takano Y1, Uchi R1, Shinden Y, Eguchi H, Masuda T, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 35 号: 4 ページ: 2073-80
  • DOI: 10.3892/or.2016.4593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HOXB7 Expression is a Novel Biomarker for Long-term Prognosis after Resection of Hepatocellular Carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Nambara S, Sato K, Hu Q, Saito T, Hitarta H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: accept
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Favorable Prognosis in Patients with Sustained Virological Response to Antiviral Therapy, Including Interferon, for Chronic Hepatitis C Before Hepatic Resection for Hepatocellular Carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirabe K, Sugimachi K, Harada N, Kayashima H, Maeda T, Tsujita E, Minagawa R, Kajiyama K, Yoshiya S, Maehara Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 35 ページ: 6963-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Recurrence-Related microRNAs from Bone Marrow in Hepatocellular Carcinoma Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Sakimura S, Tomokuni A, Uchi R, Hirata H, Komatsu H, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Masuda T, Morita K, Shirabe K, Eguchi H, Maehara Y, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 4 号: 8 ページ: 1600-11
  • DOI: 10.3390/jcm4081600
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of PRRX1 Confers Cancer Stem Cell-Like Properties and Predicts Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Sugimachi K, Takahashi Y, Ueda M, Sakimura S, Uchi R, Kurashige J, Takano Y, Nanbara S, Komatsu H, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Atsumi K, Sakamoto K, Doi T, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: epub 号: S3 ページ: 1402-9
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4242-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肝内胆管癌の新たな悪性度規定因子としてのHippo 経路コンポーネントの発現異常の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉町 圭史, 西尾 美希, 別城 悠樹, 相島 慎一, 小松 久晃:4, 西田 康二郎, 遠藤 和也, 東 秀史, 竹中 賢治, 鈴木 聡, 三森 功士
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] The role of Tokyo Guideline on the best practice of laparoscopic cholecystectomy for acute cholecystitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Bekki Y, Higashi H, Iguchi T, Takenaka K
  • 学会等名: 第29回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [学会発表] 肝内胆管癌におけるHippo 経路構成分子の発現異常解析による新たな悪性度規定因子と治療標的の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉町 圭史,西尾 美希, 黒田 陽介, 小松 久晃, 別城 悠樹, 東 秀史, 竹中 賢治, 鈴木 聡, 三森 功士.
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 小型肝細胞癌に対する合理的な解剖学的系統切除の術式選択 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉町 圭史、別城 悠樹、田中 健祐、西田 康二郎、遠藤 和也、東 秀史、竹中 賢治
  • 学会等名: 第25回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 肝細胞癌における糖代謝関連遺伝子発現異常の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉町 圭史、井口 友宏、平田 秀成、森田 勝、藤 也寸志、三森 功士
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 肝癌におけるFructose-1,6-biphosphatase発現異常と腫瘍進展・糖代謝異常の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成、杉町圭史、小松久晃、増田隆明、林直樹、江口英利、伊藤修平、平川雅和、本田浩、三森功士
  • 学会等名: 第25回日本癌病態治療研究会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-06-08
• [学会発表] 肝細胞癌におけるDNA修復関連遺伝子FANCD2の臨床的および機能的意義に関する検討. (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉町圭史、内龍太郎、平田秀成、﨑村正太郎、井口友宏、江口英利、増田隆明、森田和豊、竹中賢治、森正樹、前原喜彦、三森功士.
  • 学会等名: 第116回日本外科学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] Fructose-1,6-biphosphatase発現異常は肝癌の腫瘍進展・糖代謝異常に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成，杉町圭史、増田隆明、林直樹、井口友宏、江口英利、伊藤修平、寺嶋広太郎、坂本勝美、平川雅和、本田浩、三森功士
  • 学会等名: 第18回癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-02-05
• [学会発表] FBP1は肝癌に置ける腫瘍進展・異常糖代謝を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成、杉町圭史、小松久晃、上田正射、内龍太郎、﨑村シ正太郎、増田隆明、井口友宏、江口英利、伊藤修平、平川雅和、本田浩、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本がん学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Rho family GTPase 1の肝細胞癌切除症例における臨床病理学的意義の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松久晃、井口友宏、齋藤衆子、上田正射、内龍太郎、新田吉陽、増田隆明、江口英利、杉町圭史、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本がん学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 肝細胞癌におけるrRNA転写因子TTF1の臨床的および機能的意義に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松久晃、上田正射、南原翔、高野裕樹、井口友宏、江口英利、杉町圭史、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] rRNA転写因子TTF1の肝細胞癌における臨床的、および機能的意義の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松久晃、上田正射、南原翔、新田吉陽、井口友宏、江口英利、杉町圭史、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-11
• [学会発表] 肝細胞癌における糖新生関連遺伝子の包括的解析とその臨床的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉町圭史、井口友宏、江口英利、小松久晃、調憲、前原喜彦、三森功士
  • 学会等名: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-11
• [学会発表] 肝細胞癌の再発・転移に関与するmicroRNAの探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松久晃、南原翔、上田正射、新田吉陽、井口友宏、江口英利、杉町圭史、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第36回癌免疫外科研究会
  • 発表場所: 奄美大島
  • 年月日: 2015-05-14
• [学会発表] 肝細胞癌における高度微小脈管侵襲を予測する血清中exsome内miRNAの同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井口友宏、小松久晃、上田正射、高野裕樹、新田吉陽、江口英利、杉町圭史、吉住朋晴、調憲、落谷孝広、前原喜彦、三森功士
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-16