三次元ゲノム解析による肝内胆管癌のクローン進化と腫瘍内不均一性の解明

• 研究課題/領域番号: 15K10170
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター) (2016-2017); 九州大学 (2015)
• 研究代表者: 井口 友宏 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 肝胆膵外科医師 (30598959)
• 研究分担者: 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104)
• 連携研究者: 宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2015年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 肝内胆管癌 / 腫瘍内不均一性 / 全エキソームシーケンス / RNAシーケンス / clonal evolution / clonal evolution / クローン進化

研究成果の概要

癌細胞は無秩序に起こる遺伝子変異によりクローン進化を遂げ、多様なサブクローン集団となり(腫瘍内不均一性)、治療抵抗性となります。肝内胆管癌は抗癌剤や放射線治療の効果が低く、悪性度が高い癌として知られ、肝内胆管癌に関わる多くの遺伝子変異が研究されてきましたが、クローン進化の過程で蓄積される遺伝子変異の全貌は明らかではありません。
我々は、肝内胆管癌を3次元的に捉えたゲノム解析を行い、他の癌種と同様、腫瘍内不均一性が存在していることを明らかにしました。しかし、癌の発生の鍵となる遺伝子変異は普遍的なものではなく、治療標的と考えた場合は個別に精緻な治療戦略が求められることが分かりました。

研究成果

• [雑誌論文] Up-regulation of SLC9A9 Promotes Cancer Progression and Is Involved in Poor Prognosis in Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Iguchi T, Masuda T, Komatsu H, Nambara S, Sakimura S, Hirata H, Uchi R, Eguchi H, Ito S, Sugimachi K, Mizushima T, Doki Y, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37 号: 5 ページ: 2255-2263
  • DOI: 10.21873/anticanres.11562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression of Hippo signaling pathway molecules in intrahepatic cholangiocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Nishio M, Aishima S, Kuroda Y, Iguchi T, Komatsu H, Hirata H, Sakimura S, Eguchi H, Bekki Y, Takenaka K, Maehara Y, Suzuki A, Mimori K.
  • 雑誌名: ONCOLOGY 巻: - 号: 1 ページ: 67-74
  • DOI: 10.1159/000463390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DDR2 Expression Is Associated with a High Frequency of Peritoneal Dissemination and Poor Prognosis in Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Ueda M, Iguchi T, Kaneko M, Nakayama H, Watanabe T, Sakamoto A, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37 号: 5 ページ: 2587-2591
  • DOI: 10.21873/anticanres.11603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphoserine Phosphatase Is a Novel Prognostic Biomarker on Chromosome 7 in Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Masuda T, Hu Q, Tobo T, Kidogami S, Ogawa Y, Saito T, Nambara S, Komatsu H, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Iguchi T, Eguchi H, Ito S, Nakagawa T, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37 号: 5 ページ: 2365-2371
  • DOI: 10.21873/anticanres.11574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor effects of the antiparasitic agent ivermectin via inhibition of Yes-associated protein 1 expression in gastric cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nambara S, Masuda T, Nishio M, Kuramitsu S, Tobo T, Ogawa Y, Hu Q, Iguchi T, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Saeki H, Oki E, Maehara Y, Suzuki A, Mimori K
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8(64) 号: 64 ページ: 107666-107677
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22587
  • NAID: 120006454566
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating exosomal microRNA-203 is associated with metastasis possibly via inducing tumor-associated macrophages in colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano Y, Masuda T, Iinuma H, Yamaguchi R, Sato K, Tobo T, Hirata H, Kuroda Y, Nambara S, Hayashi N, Iguchi T, Ito S, Eguchi H, Ochiya T, Yanaga K, Miyano S, Mimori K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(45) 号: 45 ページ: 78598-78613
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Subtotal Cholecystectomy as a Last Resort for Complicated Gallstone Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Iguchi T, Morita M, Toh Y.
  • 雑誌名: J Am Coll Surg 巻: 2 号: 2 ページ: 201-202
  • DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2017.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased Expression of Fructose-1,6-bisphosphatase Associates with Glucose Metabolism and Tumor Progression in Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Sugimachi K, Komatsu H, Ueda M, Masuda T, Uchi R, Sakimura S, Nambara S, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Ito S, Terashima K, Sakamoto K, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76(11) 号: 11 ページ: 3265-76
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-2601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased Copy Number of the Gene Encoding SF3B4 Indicates Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Komatsu H, Masuda T, Nambara S, Kidogami S, Ogawa Y, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 ページ: 2139-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated Multiregional Analysis Proposing a New Model of Colorectal Cancer Evolution. (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Uchi (他40名, 山本36番目)
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 12 号: 2 ページ: 1-24
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005778
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and biological significance of transcription termination factor, RNA polymerase I in human liver hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Iguchi T, Ueda M, Nambara S, Saito T, Hirata H, Sakimura S1, Takano Y1, Uchi R1, Shinden Y, Eguchi H, Masuda T, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 35 号: 4 ページ: 2073-80
  • DOI: 10.3892/or.2016.4593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and biological significance of circulating tumor cells in cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Hayashi N, Iguchi T, Ito S, Eguchi H, Mimori K.
  • 雑誌名: Mol Oncol. 巻: 10 号: 3 ページ: 408-17
  • DOI: 10.1016/j.molonc.2016.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Malignant transformation of hepatocellular adenoma with bone marrow metaplasia arising in glycogen storage disease type I: A case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Yamagata M, Sonoda T, Yanagita K, Fukahori T, Aishima S, Tsujita E, Oda Y, Maehara Y
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 5 号: 5 ページ: 599-603
  • DOI: 10.3892/mco.2016.1034
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝実質転移を伴わないS状結腸癌術後門脈腫瘍栓の1切除例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井口友宏、辻田英司、吉田大輔、太田光彦、南 一仁、池部正彦、森田 勝、伏見文良、田口健一、藤也寸志
  • 雑誌名: 日本外科連合学会誌 巻: 41 ページ: 975-980
  • NAID: 130006294369
  • 査読あり
• [雑誌論文] HOXB7 Expression is a Novel Biomarker for Long-term Prognosis after Resection of Hepatocellular Carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Nambara S, Sato K, Hu Q, Saito T, Hitarta H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: accept
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Recurrence-Related microRNAs from Bone Marrow in Hepatocellular Carcinoma Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Sakimura S, Tomokuni A, Uchi R, Hirata H, Komatsu H, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Masuda T, Morita K, Shirabe K, Eguchi H, Maehara Y, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 4 号: 8 ページ: 1600-11
  • DOI: 10.3390/jcm4081600
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of PRRX1 Confers Cancer Stem Cell-Like Properties and Predicts Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Sugimachi K, Takahashi Y, Ueda M, Sakimura S, Uchi R, Kurashige J, Takano Y, Nanbara S, Komatsu H, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Atsumi K, Sakamoto K, Doi T, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: epub 号: S3 ページ: 1402-9
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4242-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] in silico解析による肝細胞癌の新規関連遺伝子SF3B4（Splicing factor B，subunit 4）の同定と臨床病理学的意義の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井口 友宏,辻田 英司, 信藤 由成, 吉田 大輔, 太田 光彦, 南 一仁, 池部 正彦, 森田 勝, 増田 隆明, 三森 功士, 藤 也寸志
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 高齢者肝胆膵外科手術に対する術前早期リハビリ介入の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井口 友宏,辻田 英司, 信藤 由成, 吉田 大輔, 太田 光彦, 南 一仁, 池部 正彦, 森田 勝, 藤 也寸志.
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるSF3B4(Splicing factor B,subunit 4)の臨床病理学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井口 友宏、杉町 圭史、香川 正樹、中司 悠、杉山 雅彦、吉田 大輔、太田 光彦、池部 正彦、森田 勝、三森 功士、藤 也寸志
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Fructose-1,6-biphosphatase発現異常は肝癌の腫瘍進展・糖代謝異常に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成，杉町圭史、増田隆明、林直樹、井口友宏、江口英利、伊藤修平、寺嶋広太郎、坂本勝美、平川雅和、本田浩、三森功士
  • 学会等名: 第18回癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-02-05
• [学会発表] 食道癌患者における血漿中cell free DNA変異の臨床的有用性の検討Clinical significance of plasma cell free DNA as liquid biopsy in esophageal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: 井口友宏 上田正射 木戸上真也 胡慶江 南原翔 小松久晃 林直樹 伊藤修平 江口英利 増田隆明、杉町圭史、土岐祐一郎、森 正樹、三森功士
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 大腸癌におけるmiR-146a多型(rs2910164)の臨床的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井口友宏、増田隆明、小松久晃、南原翔、木戸上真也、胡慶江、林直樹、伊藤修平、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 肉眼的肝実質転移を伴わないS状結腸癌術後門脈腫瘍栓の1切除例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井口友宏、辻田英司、吉田大輔、太田光彦、南一仁、山本学、池部正彦、森田勝、瀧澤克美、伏見文良、田口健一、藤也寸志
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] FBP1は肝癌に置ける腫瘍進展・異常糖代謝を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成、杉町圭史、小松久晃、上田正射、内龍太郎、﨑村シ正太郎、増田隆明、井口友宏、江口英利、伊藤修平、平川雅和、本田浩、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Rho family GTPase 1の肝細胞癌切除症例における臨床病理学的意義の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松久晃、井口友宏、齋藤衆子、上田正射、内龍太郎、新田吉陽、増田隆明、江口英利、杉町圭史、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本がん学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 肝細胞癌におけるrRNA転写因子TTF1の臨床的および機能的意義に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松久晃、上田正射、南原翔、高野裕樹、井口友宏、江口英利、杉町圭史、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] 肝細胞癌における糖新生関連遺伝子の包括的解析とその臨床的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉町圭史、井口友宏、江口英利、小松久晃、調憲、前原喜彦、三森功士
  • 学会等名: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-11
• [学会発表] 肝細胞癌の再発・転移に関与するmicroRNAの探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松久晃、南原翔、上田正射、新田吉陽、井口友宏、江口英利、杉町圭史、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第36回癌免疫外科研究会
  • 発表場所: 奄美大島
  • 年月日: 2015-05-14
• [学会発表] 肝細胞癌における高度微小脈管侵襲を予測する血清中exsome内miRNAの同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井口友宏、小松久晃、上田正射、高野裕樹、新田吉陽、江口英利、杉町圭史、吉住朋晴、調憲、落谷孝広、前原喜彦、三森功士
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-16