膵癌の転移・播種における間質細胞（線維芽細胞・膵星細胞）との関わり

• 研究課題/領域番号: 15K10185
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森山 大樹 九州大学, 大学病院, 准教授 (70586859)
• 研究分担者: 藤田 逸人 九州大学, 医学研究院, 助教 (40611281) ; 坂井 寛 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80611665) ; 水元 一博 九州大学, 大学病院, 准教授 (90253418) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵癌 / 間質細胞 / 膵星細胞 / 腹膜中皮細胞 / 湿潤・転移 / 腹膜播種 / リモデリング / 転移 / Endo180 / 膵臓癌 / 繊維芽細胞 / 播種

研究成果の概要

膵癌の浸潤・転移に関して、膵星細胞はマトリックス成分をリモデリングし、Endo180の機能を介して膵臓癌の浸潤を導くことを見出した。腹膜中皮細胞が癌間質相互作用や微小環境改変により、膵癌の腹膜播種形成を促進する可能性を示した。さらに、膵星細胞の活性化にオートファジーが関与することを明らかにした。マウスモデルにおいて膵星細胞のオートファジーを抑制することで腫瘍進展・転移を抑制した。これらの結果から間質を標的とした新たな治療法の可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 412 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated peritoneal mesothelial cells lead the formation of pancreatic cancer peritoneal dissemination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Ohuchida K, Koikawa K, Endo S, Okumura T, Sada M, Horioka K, Zheng B, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 号: 2 ページ: 457-467
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3829
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxic stellate cells of pancreatic cancer stroma regulate extracellular matrix fiber organization and cancer cell motility (2016)
  • 著者名/発表者名: Sada M, Ohuchida K, Horioka K, Okumura T, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 372 号: 2 ページ: 210-218
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.01.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of CD51 in pancreatic stellate cells inhibits tumor growth by reducing stroma and altering tumor-stromal interaction in pancreatic cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Horioka K, Ohuchida K, Sada M, Zheng B, Moriyama T, Fujita H, Manabe T, Ohtsuka T, Shimamoto M, Miyazaki T, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48 号: 4 ページ: 1499-1508
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of microRNA-5100 decreases the aggressive phenotype of pancreatic cancer cells by targeting PODXL. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chijiiwa Y, Moriyama T, Ohuchida K, Nabae T, Ohtsuka T, Miyasaka Y, Fujita H, Maeyama R, Manabe T, Abe A, Mizuuchi Y, Oda Y, Mizumoto K, Nakamura M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48 号: 4 ページ: 1688-1700
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3389
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 膵癌の浸潤・転移における癌微小環境の新たな役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大内田研宙、大塚隆生、橋爪誠、中村雅史
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 36 ページ: 1181-1187
• [学会発表] 膵オルガノイドによる新たな膵癌局所微小浸潤機序の解明‐膵星細胞が誘導する基底膜破壊と間質浸潤‐ (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、岐部晋、安藤陽平、武居晋、中山宏道、阿部俊也、遠藤翔、奥村隆志、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌局所浸潤を先導するleading cell －膵星細胞がつくる膵癌局所微少環境の機序解明－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、武居晋、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第38回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 膵星細胞におけるEndo180発現の意義および治療標的因子としての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、武居晋、阿部俊也、遠藤翔、奥村隆志、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第48回日本膵臓学会大会
• [学会発表] 膵星細胞が誘導する新たな膵癌局所微小浸潤機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第25回日本消化器関連学会週間 第15回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] Pancreatic organoids elucidate the new mechanisms of pancreatic cancer local invasion (2017)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Takesue S, Yan Z, Abe T, Okumura T, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Okabe Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of The American Pancreatic Association
  • 国際学会
• [学会発表] Novel role of peritoneal mesothelial cells that lead to pancreatic cancer peritoneal dissemination formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Ohuchida K, Kibe S, Ando Y, Nakayama H, Takesue S, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M.
  • 学会等名: 47th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • 発表場所: Boston(USA)
  • 年月日: 2016-10-28
  • 国際学会
• [学会発表] Endo180 regulate phosphorylation of myosin light chain 2 activity and increase the ability of extracellular matrix remodeling in leading pancreatic stellate cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Kibe S, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: 47th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • 発表場所: Boston(USA)
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] 膵癌腹膜播種形成を導く腹膜中皮細胞の新たな役割～防御から促進へ～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部俊也、大内田研宙、遠藤翔、肥川和寛、千々岩芳朗、吉田真樹、奥村隆志、堀岡宏平、佐田政史、大塚隆生、植木隆、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市）
  • 年月日: 2016-04-16
• [学会発表] 膵星細胞は基質リモデリングにより、leading cell として膵癌浸潤を先導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、佐田政史、阿部俊也、遠藤翔、奥村隆志、堀岡宏平、森山大樹、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、大内田理一、植木隆、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] Comparison of Surgical Outcome of Radical Antegrade Modular Pancreatosplenectomy with Standard Retrograde Pancreatosplenectomy and Evaluation of the Prognostic Factors in Left Side Pancreatic Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Ohuchida K, Nakamura M.
  • 学会等名: American Pancreatic Association 46th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-04
  • 国際学会
• [学会発表] Pancreatic Stellate Cells Lead and Promote the Local Invasion of Cancer Cells, by Physically Remodeling the Extracellular Matrix with Collagen Fiber Alignment in Pancreatic Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Sada M, Abe T, Endo S, Horioka K, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Ohuchida R, Ueki T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: American Pancreatic Association 46th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-04
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of CD51 in Pancreatic Stellate Cells Inhibits Tumor Growth by Reducing Stroma and Altering Tumor-Stromal Interaction in Pancreatic Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Horioka K, Ohuchida K, Sada M, Zheng B, Ohtsuka T, Ueki T, Nagai E, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M
  • 学会等名: American Pancreatic Association 46th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-04
  • 国際学会