大動脈解離におけるマクロファージ分化制御機構の解明と治療応用への挑戦

• 研究課題/領域番号: 15K10249
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 心臓血管外科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 大野 聡子 久留米大学, 医学部, 助教 (80569418)
• 研究分担者: 青木 浩樹 久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244) ; 田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 大動脈解離 / マクロファージ / 平滑筋 / サイトカイン / 増殖応答 / 炎症 / 機能分化 / 組織修復 / 炎症応答 / 細胞増殖

研究成果の概要

血行動態負荷によって生じた大動脈の微小損傷は、マクロファージStat3活性を亢進したmSocs3-KOで解離に進展した。mSocs3-KOの微小損傷ではマクロファージが炎症性優位に機能分化し、平滑筋は血行動態負荷により増殖応答と組織修復能が増加したが、微小損傷では有意に低下していた。修復能低下のメカニズムとして、増殖応答の阻害因子で細胞老化や組織修復能の低下にも深く関わるInk4a/Arf発現が亢進していることを発見した。マクロファージ機能分化により炎症が亢進される一方、修復能を持つ平滑筋への機能分化が抑制されることにより解離を発症すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Macrophage Socs3 in the Pathogenesis of Aortic Dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno‐Urabe Satoko、Aoki Hiroki、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Yasukawa Hideo、Imaizumi Tsutomu、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 号: 2
  • DOI: 10.1161/jaha.117.007389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of B Cells, Immunoglobulins, and Syk in the Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho Aya、Aoki Hiroki、Ohno‐Urabe Satoko、Nishihara Michihide、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Imaizumi Tsutomu、Hiromatsu Shinichi、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 号: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.117.007750
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytokine Profile of Human Abdominal Aortic Aneurysm: Involvement of JAK/STAT Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Aoki H, Ohno S, Nishihara M, Furusho A, Hiromatsu S, Akashi H, Fukumoto Y, Tanaka H.
  • 雑誌名: Annals of Vascular Diseases 巻: 11 号: 1 ページ: 84-90
  • DOI: 10.3400/avd.oa.17-00086
  • NAID: 130006549626
  • ISSN: 1881-641X, 1881-6428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of IL-6 in pathogenesis of abdominal aortic aneurysm in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Michihide、Aoki Hiroki、Ohno Satoko、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Imaizumi Tsutomu、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 10 ページ: e0185923-e0185923
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185923
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nishino T, Izuhara M, Kuwabara Y, Nishi H, Usami S, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Sowa N, Ohno S, Aoki H, Hasegawa K, Sakamoto K, Minatoya K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 37 号: 11 ページ: 2161-2170
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] STAT3 Determines Differentiation of Macrophages and Progression of Aortic Dissection (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Hidetoshi Akashi, Hiroyuki Tanaka, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市教育プラザ此花体育館（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Central Role of mTOR Pathway in Molecular Pathogenesis of Aortic Dissection (2017)
  • 著者名/発表者名: Makiko Hayashi, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市教育プラザ此花体育館（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] High Salt Activates NFkB Pathway and Causes Worsening of Aortic Dissection via IL-17 Pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Nishida, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢フォーラス（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] B cells Promote the Progression of Aortic Dissection through a proinflammatory response (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Furusho, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Hidetoshi Akashi, Hiroyuki Tanaka, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市教育プラザ此花体育館（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Myocardin-related Transcription Factor-A is Required for Development of Aortic Dissection (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: ヴィサージュ（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Myocardin-related transcription factor-A is required for development of aortic dissection (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] MRTF-A Mediates Development of Aortic Dissection Through Aortic Smooth Muscle Cell Apoptosis and Inflammatory Response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: AHA2017
  • 国際学会
• [学会発表] mTOR Promotes Aortic Dissection Through Cell Proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makiko Hayashi, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: AHA2017
  • 国際学会
• [学会発表] 塩分過剰による大動脈解離の増悪にはIL-17が関与する：マウス解離モデルを用いた検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田憲史、青木浩樹、大野聡子、西原通秀、古荘文、平方佐季、林真貴子、伊東 壮平、福本義弘
  • 学会等名: 第53回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [学会発表] 大動脈解離の病態解明-mTOR経路を介する発症メカニズム- (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 真貴子、青木 浩樹、大野 聡子、西原 通秀、古荘 文、平方 佐季、西田 憲史、伊東 壮平、橋本 洋平、眞島 涼平、福本 義弘
  • 学会等名: 第123回日本循環器学会九州地方会
• [学会発表] MRTF-Aは炎症応答、血管平滑筋細胞のアポトーシスを介して大動脈解離を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊東壮平、青木浩樹、西原通秀、大野聡子、古荘文、平方佐季、西田憲史、林真貴子、橋本洋平、眞島涼平、福本義弘
  • 学会等名: 第123回日本循環器学会九州地方会
• [学会発表] Involvement of B Cell/Syk Axis in Development of Abdominal Aortic Aneurysm. (2017)
  • 著者名/発表者名: 古荘 文、青木浩樹、西原通秀、大野聡子、平方佐季、西田憲史、伊東壮平、林真貴子、橋本洋平、眞島涼平、福本義弘
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] STAT3 in Smooth Muscle Cells Prevents Progression of Aortic Dissection by Reinforcing the Physical Strength of Aortic Walls (2017)
  • 著者名/発表者名: Saki Hirakata, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yohei Hashimoto, Ryohei Majima, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] High Salt and IL-17 Synergistically worsen Aortic Dissection by Dysregulation if Extracellular Matrix (2017)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Nishida, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Makiko Hayashi, Sohei Ito, Hideo Yasukawa, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Macrophage STAT3 Exacerbates Aortic Dissection through Dysregulated Differentiation of Macrophages and Smooth Muscle Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] MRTF-A Mediates Development of Aortic Dissection Through Aortic Smooth Muscle Cell Apoptosis and Inflammatory Response (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Yohei Hashimoto, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Macrophage Socs3 is the Determinant for the Development of Aortic Dissection (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Hiroyuki Tanaka, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: AHA 2016
  • 発表場所: New Orleans (USA)
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Myocardin-Related Transcription Factor-A is Required for Development of Aortic Dissection (2016)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: AHA 2016
  • 発表場所: New Orleans (USA)
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Macrophage STAT3 activation promotes aortic dissection via imbalance of tissue destruction and protection (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Hiroyuki Tanaka, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress 2016
  • 発表場所: Rome (Italy)
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] B cells promote abdominal aortic aneurysm and aortic dissection through proinflammatory function of immunoglobulins (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Furusho, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Hiroyuki Tanaka, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress 2016
  • 発表場所: Rome (Italy)
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] STAT3 in vascular smooth muscle cells protects aorta from dissection by reinforcing extracellular matrix (2016)
  • 著者名/発表者名: Saki Hirakata, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress 2016
  • 発表場所: Rome (Italy)
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism of worsening aortic dissection by high salt through IL-17 pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Nishida, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Saki Hirakata, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress 2016
  • 発表場所: Rome (Italy)
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Macrophage STAT3 Activation Causes Imbalance of Tissue Destruction and Protection to Promote Aortic Dissection (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際会議場（宮城県 仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] The role of macrophage STAT3 signaling in pathogenesis of aortic dissection (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: AHA 2015
  • 発表場所: Orlando ( USA )
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] The role of macrophage STAT3 signaling in pathogenesis of aortic dissection (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: ESC congress 2015
  • 発表場所: London ( UK )
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular Pathogenesis of Aortic Dissection: Macrophage-mediated Changes in Vascular Smooth Muscle-specific Gene Expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府 大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
• [図書] Mouse Models of Vascular Diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Aya Furusho, Michihide Nishihara, Norifumi Nishida, Saki Hirakata, Koichi Yoshimura
  • 総ページ数: 296
  • 出版者: Springer Japan