創薬を目指した新たな治療感受性・抵抗性分子標的の探索

• 研究課題/領域番号: 15K10349
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 井内 俊彦 千葉県がんセンター(研究所), 脳神経外科, 部長 (80370881)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: glioblastoma / radiation / chemotherapy / resistance / molecular target / DNA repair / 神経膠芽腫 / 放射線治療 / 化学療法 / 遺伝子発現 / 治療抵抗性 / 分子標的 / テモゾロミド / IMRT / CTOS / MGMT / 1p/19q今日欠失 / IDH / 1p/19q共欠失

研究成果の概要

相同結合(HR)に関与するRad51と非相同末端結合(NHEJ)に関与するXRCC6の遺伝子コピー数の減少は放射線化学療法後の神経膠芽腫患者の良好な生命予後と相関しており、これらの分子が治療抵抗性に関与していることが推測されたが、放射線化学療法前後の腫瘍サンプル遺伝子発現を比較解析すると、HRやNHEJに関与する遺伝子発現は治療により寧ろ抑制されており、CDKN1AとDDB2の発現が症例に共通して治療後に発現亢進していた。これらのデータから、神経膠芽腫に対する放射線化学療法後の遺伝子修復に関してはCDKN1Aによる細胞周期停止と、ヌクレオチド除去修復が主役をなしている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of the 2016 WHO classification in Japanese patients with gliomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iuchi T, Sugiyama T, Ohira M, et al.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol. 巻: 35 号: 2 ページ: 71-80
  • DOI: 10.1007/s10014-018-0309-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR変異陽性非小細胞肺癌由来転移性脳腫瘍治療におけるチロシンキナーゼ阻害剤と定位照射. (2018)
  • 著者名/発表者名: 井内俊彦, 新行内雅人, 永野修, 瀬戸口大樹, 長谷川祐三, 堺田司.
  • 雑誌名: 定位的放射線治療 巻: 22 ページ: 97-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic Performance and Safety of Positron Emission Tomography Using 18F-Fluciclovine in Patients with Clinically Suspected High- or Low-grade Gliomas: A Multicenter Phase IIb Trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Iuchi T, Tsuyuguchi N, et al.
  • 雑誌名: Asia Ocean J Nucl Med Biol 巻: 5 ページ: 10-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide methylation profiles in primary intracranial germ cell tumors indicate a primordial germ cell origin for germinomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima S, Yamashita S, Kobayashi H, et al.; Intracranial Germ Cell Tumor Genome Analysis Consortium (The iGCTConsortium).
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 133 号: 3 ページ: 445-462
  • DOI: 10.1007/s00401-017-1673-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent neomorphic mutations of MTOR in central nervous system and testicular germ cell tumors may be targeted for therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichimura K, Fukushima S, Nagane M, The Intracranial Berm Cell Tumor Genome Analysis Consortium, et al
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: Published online: 08 March 号: 6 ページ: 889-901
  • DOI: 10.1007/s00401-016-1557-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of carmustine wafer implantation on tumor bed cysts and peritumoral brain edema. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Iuchi T, Sakaida T, Yokoi S, Kawasaki K.
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: 31 ページ: 67-71
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2015.12.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective, multicentre, single-arm clinical trial of bevacizumab for patients with surgically untreatable, symptomatic brain radiation necrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuse M, Nonoguchi N, Kuroiwa T, Miyamoto S, Arakawa Y, Shinoda J, Miwa K, Iuchi T, Tsuboi K, Houkin K, Terasaka S, Tabei Y, Nakamura H, Nagane M, Sugiyama K, Terasaki M, Abe T, Narita Y, Saito N, Mukasa A, Ogasawara K, Beppu T, Kumabe T, Nariai T, Tsuyuguchi N, Nakatani E, Kurisu S, Nakagawa Y, Miyatake SI.
  • 雑誌名: Neurooncol Pract. 巻: 3 ページ: 272-280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Levetiracetam versus phenytoin for seizure prophylaxis during and early after craniotomy for brain tumours: a phase II prospective, randomised study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iuchi T, Kuwabara K, Matsumoto M, Kawasaki K, Hasegawa Y, Sakaida T.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 未定 号: 10 ページ: 1158-1162
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-308584
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Frequency of brain metastases in non-small-cell lung cancer and their association with epidermal growth factor receptor mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Iuchi, Masato Syngyoji, Meiji Itakura, Sana Yokoi, Yasumitsu Moriya, Hajime Tamura, Yasushi Yoshida, Hironori Ashinuma, Koichiro Kawasaki, Yuzo Hasegawa, Tsukasa Sakaida.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 20 号: 4 ページ: 674-679
  • DOI: 10.1007/s10147-014-0760-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methionine uptake and the required radiation dose to control glioblastoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Iuchi, Kazuo Hatano, Yoshio Uchino, Makiko Itami, Yuzo Hasegawa, Koichiro Kawasaki, Tsukasa Sakaida, Ryusuke Hara
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 巻: 93 号: 1 ページ: 133-140
  • DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.04.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Chorionic Gonadotropin is Expressed Virtually in All Intracranial Germ Cell Tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takami H, Fukushima S, Fukuoka K, Suzuki T, Yanagisawa T, Matsushita Y, Nakamura T, Arita H, Mukasa A, Saito N, Kanamori M, Kumabe T, Tominaga T, Kobayashi K, Nagane M, Iuchi T, et al.
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 124 号: 1 ページ: 23-32
  • DOI: 10.1007/s11060-015-1809-y
  • 査読あり
• [学会発表] Leptomeningeal carcinomatosis from EGFR-mutated non-small cell lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Iuchi, Masato Shingyoji, Taiki Setoguchi, Yasushi Yoshida, Hironori Ashinuma, Yuzo Hasegawa, Tsukasa Sakaida.
  • 学会等名: ESMO(European society for Medical Oncology) 2017 Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] Tailor-made setting of radiation doses owing to the MGMT gene promoter methylation for the treatment of IDH-wildtype primary glioblastoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Iuchi, Kazuo Hatano, Ryusuke Hara, Makoto Saito, Daiki Setoguchi, Shiro Ikegami, Yuzo Hasegawa.
  • 学会等名: ASTRO(American Society for Radiation Oncology) 2017 Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Tailor-made setting of radiation doses owing to the MGMT gene promoter methylation for the treatment of IDH-wildtype primary glioblastoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Iuchi1, Kazuo Hatano3, Ryusuke Hara2, Makoto Saito2, Daiki Setoguchi1, Yuzo Hasegawa1, Tsukasa Sakaida.
  • 学会等名: The 14th Meeting of the Asian Society for Neuro-Oncology.
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Significance of new WHO classification of gliomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Iuchi, T. Sugiyama, S. Yokoi, M. Itami, D. Setoguchi, S. Ikegami, Y. Hasegawa.
  • 学会等名: 第35回日本脳腫瘍病理学会
• [学会発表] IDH野生型初発神経膠芽腫治療に対する放射線治療 ~MGMTメチル化に基づく個別化線量設定~ (2017)
  • 著者名/発表者名: 井内 俊彦, 幡野 和男, 原 竜介, 斉藤 真, 瀬戸口 大毅, 長谷川 祐三, 堺田 司
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第76回学術総会
• [学会発表] 神経膠腫におけるてんかん発症の診断的価値 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井内俊彦, 瀬戸口大毅, 長谷川祐三, 堺田司
  • 学会等名: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Tyrosine kinase inhibitors alone as a first-line treatment for patients with non-small-cell lung cancer harboring mutant epidermal growth factor receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Iuchi, M. Shingyoji M. Itakura, Y. Hasegawa, Y. Yoshida, S. Ikegami, T. Setoguchi, H. Ashinuma
  • 学会等名: ESMO (European Society of Medical Oncology) 2016 Congress
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] 神経膠芽腫に対するベバシズマブの生命予後改善効果～通常照射と寡分割大線量IMRT症例における効果の違い～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 井内 俊彦, 瀬戸口大毅, 池上史郎, 長谷川祐三
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第75回学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-28
• [学会発表] 神経膠腫の放射線抵抗性に係わる候補遺伝子～ゲノムコピー数変化および遺伝子発現と予後との相関から～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 池上史郎, 長谷川祐三, 瀬戸口大毅, 大平美紀, 井内俊彦
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第75回学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-28
• [学会発表] 神経膠腫疑い患者に対するPET新規アミノ酸トレーサー 18F-fluciclovine の有効性及び安全性：多施設共同前向き臨床試験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 若林俊彦, 井内俊彦, 露口尚弘, 西川亮, 荒川芳輝, 篠山隆司, 三宅啓介, 成相直, 成田善孝, 橋本直哉, 屋田修, 松田博史, 窪田和雄, 伊藤公輝, 中里洋一, 久保村幹細
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第75回学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-28
• [学会発表] 高線量放射線治療併用BCNUウエハー留置単群試験 長期臨床成績と晩期合併症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川祐三, 井内 俊彦, 瀬戸口大毅, 池上史郎
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第75回学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-28
• [学会発表] Changes in apparent diffusion coefficient by bevacizumab as a prognostic factor of patients with progressed GBMs after irradiation - a comparative study with methionine-uptake on PET-. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Iuchi, T. Sakaida, K. Hatano, M. Saito, Y. Hasegawa, S. Hirono, D. Ito, R.Hara
  • 学会等名: ASTRO (American Society of Therapeutic Radiation Oncology) 2016 58th Annual Meeting
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] Changes in apparent diffusion coefficient by bevacizumab as a prognostic factor of patients with progressed GBMs after irradiation - a comparative study with methionine-uptake on PET- (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Iuchi, T. Sakaida, K. Hatano, M. Saito, Y. Hasegawa, S. Hirono, D. Ito, R. Hara
  • 学会等名: ASTRO 2016 58th Annual Meeting
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] Hypofractionated IMRT for GBMs ~ Tailor-made setting of treatment doses owing to MGMT-methylation status~ (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Iuchi, Kazuo Hatano, Ryusuke Hara, Sana Yokoi, Daisuke Ito, Siichiro Hirono, Yuzo Hasegawa, Tsukasa Sakaida.
  • 学会等名: The 21st International Conference on Brain Tumor Research and Therapy.
  • 発表場所: Okinawa, Japan
  • 年月日: 2016-04-10
  • 国際学会
• [学会発表] Hypo-fractionated IMRT with TMZ for GBMs -Tailor-made setting of treatment doses owing to MGMT-methylation status- (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Iuchi, Kazuo Hatano, Ryusuke Hara, Sana Yokoi, Daisuke Ito, Seiishiro Hirono, Yuzo Hasegawa, Tsukasa Sakaida
  • 学会等名: 21st. International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
  • 発表場所: Okinawa
  • 年月日: 2016-04-10
  • 国際学会
• [学会発表] Chromosomal aberrations and expression levels of genes involved in DNA damage repair and their associations with survival of patients with glioblastoma after irradiation (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Iuchi, M. Ohira, K. Hatano, M. Itami, M. Saito, T. Sakaida, Y. Hasegawa, S. Hirono, R. Hara
  • 学会等名: ASTRO 2015 57th Annual Meeting
  • 発表場所: San Antonio
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] MGMT非メチル化神経膠芽腫の局所制御に対する大線量照射とテモゾロ ミドの相乗効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井内 俊彦, 原 竜介, 横井 左奈, 長谷川 祐三, 廣野 誠一郎, 伊東 大祐, 堺田 司
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第74回学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] Synergic effect of high-dose irradiation and temozolomide on local control of MGMT unmethylated glioblastomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Iuchi, Ryusuke Hara, Kazuo Hatano, Sana Yokoi, Makiko Itami, Seiichiro Hirono, Yuzo Hasegawa, Tsukasa Sakaida
  • 学会等名: European Cancer Congress
  • 発表場所: Vienna
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会
• [図書] 脳腫瘍臨床病理カラーアトラス 第4版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日本脳腫瘍病理学会（分担執筆）
  • 総ページ数: 231
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260030472