全エクソーム解析を用いた脳奇形疾患における体細胞変異の同定

• 研究課題/領域番号: 15K10367
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 浜松医科大学 (2017); 横浜市立大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 中島 光子 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20541965)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2015年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 体細胞変異 / 全エクソーム解析 / TAS変異 / droplet digital PCR / GNAQ / MTOR / ラパマイシン / TAS解析

研究成果の概要

我々は体細胞変異に起因する疾患について遺伝子変異の検索を施行した。その結果、Sturge-Weber症候群におけるGNAQ遺伝子および限局性皮質異形成症におけるMTOR遺伝子の体細胞変異の同定に成功した。MTOR遺伝子はmTOR経路に関与するたんぱく質をコードする遺伝子であり、本遺伝子変異がmTOR経路の活性化を惹起することを明らかにした。このMTOR遺伝子変異によるmTOR経路の活性化は免疫抑制剤の一つであるラパマイシンによって抑制されることが示されており、ラパマイシンをMTOR遺伝子変異に起因する難治性てんかんの治療薬として応用できる可能性が期待されており、現在臨床試験が進められている。

研究成果

• [雑誌論文] High prevalence of genetic alterations in early-onset epileptic encephalopathies associated with infantile movement disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Tohyama J, Kato M, Akasaka N, Magara S, Kawashima H, Ohashi T, Shiraishi H, Nakashima M, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 38 号: 7 ページ: 285-92
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.27
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Somatic Mutations in the MTOR gene cause focal cortical dysplasia type IIb (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Saitsu H, Takei N, Tohyama J, Kato M, Kitaura H, Shiina M, Shirozu H, Masuda H, Watanabe K, Ohba C, Tsurusaki Y, Miyake N, Zheng Y, Sato T, Takebayashi H, Ogata K, Kameyama S, Kakita A, Matsumoto N
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 巻: 78 号: 3 ページ: 375-386
  • DOI: 10.1002/ana.24444
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De novo DNM1 mutations in two cases of epileptic encephalopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Kouga T, Lourenço CM, Shiina M, Goto T, Tsurusaki Y, Miyatake S, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Osaka H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: Epub 2015 Nov 27. 号: 1
  • DOI: 10.1111/epi.13257
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 全エクソーム解析を用いた希少難治性てんかん1230例の包括的遺伝子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島光子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] WDR45 mutations in three male patients with West syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Takano K, Tsuyusaki Y, Yoshitomi S, Shimono M, Aoki Y, Kato M, Aida N, Mizuguchi T, Miyatake S, Miyake N, Osaka H, Saitsu H, Matsumoto
  • 学会等名: American Society of Human Genetics Annual Meeting 2016
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] De novo DNM1 mutations in two cases of epileptic encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Kouga T, Lourenço CM, Shiina M, Goto T, Tsurusaki Y, Miyatake S, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Osaka H, Matsumoto N.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] 限局性皮質異形成(FCD)IIb型におけるMTOR体細胞変異の同定． (2015)
  • 著者名/発表者名: 中島光子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、新宿、東京
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] Somatic mutations in the MTOR gene cause focal cortical dysplasia Type IIb (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuko Nakashima
  • 学会等名: merican Society of Human Genetics Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Baltimore, MD, USA
  • 年月日: 2015-10-06
  • 国際学会