転写因子Hes1による関節疾患発症の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K10461
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 武冨 修治 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70570018)
• 研究分担者: 乾 洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60583119) ; 矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (80529040)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 変形性膝関節症 / Notch シグナル / Hes1 / Notchシグナル / 変形性関節症

研究成果の概要

Notch シグナルの下流に位置する転写因子Hes1が変形性関節症発症（OA）に寄与するメカニズムを解明するために、タモキシフェン誘導性に軟骨細胞特異的にHes1をノックアウトするマウスを作成し、外科的OAモデルを作成したところ、OAの発生は抑制されていた。
Hes1によって誘導される因子であったADAMTS5は配列内のHes1の応答領域が特定された。Hes1の補因子として知られているCaMK2δは変形性関節症の発症に従い発現が増加していた。Hes1はCaMK2δと共同して軟骨細胞において軟骨基質分解酵素を誘導し、変形性関節症の発症に寄与していることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Bone regeneration by human dental pulp stem cells using a helioxanthin derivative and cell-sheet technology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Kawase-Koga Y, Hojo H, Yano F, Sato M, Chung UI, Ohba S, Chikazu D.
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther 巻: 9 号: 1 ページ: 24-24
  • DOI: 10.1186/s13287-018-0783-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Relationship between Soft-Tissue Balance and Intraoperative Kinematics of Guided Motion Total Knee Arthroplasty (2018)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Shuji、Yamagami Ryota、Shirakawa Nobuyuki、Kawaguchi Kouhei、Tanaka Sakae、Inui Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Knee Surgery 巻: 印刷中 号: 01 ページ: 091-096
  • DOI: 10.1055/s-0038-1636545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical timing of anterior cruciate ligament reconstruction to prevent associated meniscal and cartilage lesions (2018)
  • 著者名/発表者名: Taketomi S, Inui H, Yamagami R, Kawaguchi K, Nakazato K, Kono K, Kawata M, Nakagawa T, Tanaka S
  • 雑誌名: J Orthop Sci 巻: Epub 号: 3 ページ: 546-551
  • DOI: 10.1016/j.jos.2018.02.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of presence of a backside screw hole on biotribological behavior of phospholipid polymer-grafted crosslinked polyethylene (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Moro T, Kyomoto M, Saiga K, Taketomi S, Kadono Y, Takatori Y, Tanaka S, Ishihara K
  • 雑誌名: J Biomed Mater Res B Appl Biomater 巻: 106 号: 2 ページ: 610-618
  • DOI: 10.1002/jbm.b.33837
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Mouse Intervertebral Disc Degeneration Model by Surgically-Induced Instability (2017)
  • 著者名/発表者名: Oichi T, Taniguchi Y, Soma K, Chang SH, Yano F, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Spine 巻: ― 号: 10 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000002427
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sandwich-type PLLA-nanosheets loaded with BMP-2 induce bone regeneration in critical-sized mouse calvarial defects (2017)
  • 著者名/発表者名: Huang KC, Yano F, Murahashi Y, Takano S, Kitaura Y, Chang SH, Soma K, Ueng SWN, Tanaka S, Ishihara K, Okamura Y, Moro T, Saito T
  • 雑誌名: Acta Biomater 巻: 59 ページ: 12-20
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2017.06.041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bone-Patellar Tendon-Bone Autograft versus Hamstring Tendon Autograft for Anatomical Anterior Cruciate Ligament Reconstruction with Three-Dimensional Validation of Femoral and Tibial Tunnel Positions (2017)
  • 著者名/発表者名: Inui Hiroshi、Yamagami Ryota、Shirakawa Nobuyuki、Kawaguchi Kohei、Nakagawa Takumi、Tanaka Sakae、Taketomi Shuji
  • 雑誌名: The Journal of Knee Surgery 巻: - 号: 09 ページ: 866-874
  • DOI: 10.1055/s-0037-1615813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Annual trends in knee arthroplasty and tibial osteotomy: Analysis of a national database in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawata M, Sasabuchi Y, Inui H, Taketomi S, Matsui H, Fushimi K, Chikuda H, Yasunaga H, Tanaka S
  • 雑誌名: Knee 巻: 24 号: 5 ページ: 1198-1205
  • DOI: 10.1016/j.knee.2017.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of initial graft tension on femoral tunnel widening after anatomic anterior cruciate ligament reconstruction using a bone-patellar tendon-bone graft (2017)
  • 著者名/発表者名: Taketomi S, Inui H, Tahara K, Shirakawa N, Tanaka S, Nakagawa T
  • 雑誌名: Arch Orthop Trauma Surg 巻: 137 号: 9 ページ: 1285-1291
  • DOI: 10.1007/s00402-017-2728-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A modified technique to reduce tibial keel cutting errors during an Oxford unicompartmental knee arthroplasty. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inui H, Taketomi S, Tahara K, Yamagami R, Sanada T, Tanaka S
  • 雑誌名: Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 巻: 25 号: 3 ページ: 710-716
  • DOI: 10.1007/s00167-016-4151-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of medial meniscus posterior root tear and proximal tibial morphology in the development of spontaneous osteonecrosis and osteoarthritis of the knee. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagami R, Taketomi S, Inui H, Tahara K, Tanaka S
  • 雑誌名: Knee 巻: 24 ページ: 390-395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Chondrocyte Survival in Mouse Articular Cartilage by p63. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Kawata M, Chang SH, Mori D, Okada K, Kobayashi H, Sugita S, Hosaka Y, Inui H, Taketomi S, Yano F, Ikeda T, Akiyama H, Mills AA, Chung UI, Tanaka S, Kawaguchi H, and Saito T*
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 3 ページ: 598-609
  • DOI: 10.1002/art.39976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Different regulation of limb development by p63 transcript variants (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawata M, Taniguchi Y, Mori D, Yano F, Ohba S, Chung UI, Shimogori T, Mills AA, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 3 ページ: e0174122-e0174122
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impingement of the Mobile Bearing on the Lateral Wall of the Tibial Tray in Unicompartmental Knee Arthroplasty. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inui H, Taketomi S, Yamagami R, Sanada T, Shirakawa N, Tanaka S.
  • 雑誌名: J Arthroplasty 巻: 未定 号: 7 ページ: 1459-1464
  • DOI: 10.1016/j.arth.2015.12.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myositis ossificans after navigated knee surgery: A report of two cases and literature review (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagami R, Taketomi S, Inui H, Sanada T, Nakagawa T, Tanaka S
  • 雑誌名: Knee 巻: 15 号: 3 ページ: 291-294
  • DOI: 10.1016/j.knee.2015.11.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Snapping Pes Syndrome after Unicompartmental Knee Arthroplasty (2016)
  • 著者名/発表者名: Inui H, Taketomi S, Yamagami R, Tahara K, Tanaka S
  • 雑誌名: Knee Surg Relat Res 巻: 28 号: 2 ページ: 172-175
  • DOI: 10.5792/ksrr.2016.28.2.172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of mouse and human ankles and establishment of mouse ankle osteoarthritis models by surgically-induced instability. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chang SH, Yasui T, Taketomi S, Matsumoto T, Kim-Kaneyama JR, Omiya T, Hosaka Y, Inui H, Omata Y, Yamagami R, Mori D, Yano F, Chung U, Tanaka S, Saito T.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 24 ページ: 688-697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biphasic regulation of chondrocytes by Rela through induction of anti-apoptotic and catabolic target genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Chang S, Mori D, Itoh S, Hirata M, Hosaka Y, Taniguchi Y, Okada K, Mori Y, Yano F, Chung U, Akiyama H, Kawaguchi H, Tanaka S, Saito T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 13336-13336
  • DOI: 10.1038/ncomms13336
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of mouse and human ankles and establishment of mouse ankle osteoarthritis models by surgically-induced instability (2016)
  • 著者名/発表者名: Chang SH, Yasui T, Taketomi S, Matsumoto T, Kim-Kaneyama JR, Omiya T, Hosaka Y, Inui H, Omata Y, Yamagami R, Mori D, Yano F, Chung U, Tanaka S, Saito T.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 24 号: 4 ページ: 688-697
  • DOI: 10.1016/j.joca.2015.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secure fixation of femoral bone plug with a suspensory button in anatomical anterior cruciate ligament reconstruction with bone-patellar tendon-bone graft (2016)
  • 著者名/発表者名: Taketomi S, Inui H, Nakamura K, Yamagami R, Tahara K, Sanada T, Masuda H, Tanaka S, Nakagawa T
  • 雑誌名: Joints 巻: 3 号: 03 ページ: 102-108
  • DOI: 10.11138/jts/2015.3.3.102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Twice cutting method reduces tibial cutting error in unicompartmental knee arthroplasty (2016)
  • 著者名/発表者名: Inui H, Taketomi S, Yamagami R, Sanada T, Tanaka S
  • 雑誌名: Knee 巻: 23 号: 1 ページ: 173-176
  • DOI: 10.1016/j.knee.2014.11.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missed Medial Malleolar Fracture Associated With Achilles Tendon Rupture: A Case Report and Literature Review (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Taketomi S, Inui H, Nakamura K, Sanada T, Tanaka S
  • 雑誌名: J Foot Ankle Surg 巻: 55 号: 1 ページ: 169-172
  • DOI: 10.1053/j.jfas.2014.09.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] <b>Hyaline cartilage formation and tumorigenesis of implanted tissues derived from human induced pluripotent stem </b><b>cells </b> (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Yano F, Mori D, Kawata M, Hoshi K, Takato T, Masaki H, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Chung UI, Tanaka S
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 36 号: 3 ページ: 179-186
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.179
  • NAID: 130005083858
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Runx1 and Runx3 Are Downstream Effectors of Nanog in Promoting Osteogenic Differentiation of the Mouse Mesenchymal Cell Line C3H10T1/2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ohba S, Yano F, Seto I, Yonehara Y, Takato T, Ogasawara T
  • 雑誌名: Cell Reprogram 巻: 17 号: 3 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1089/cell.2014.0059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Regulation of mouse chondrocyte differentiation by CCAAT/enhancer-binding pr</b><b>oteins </b> (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuma T, Hirata M, Yano F, Mori D, Kawaguchi H, Chung UI, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 36 号: 1 ページ: 21-29
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.21
  • NAID: 130004903876
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Surface Modification and Bulk Geometry on the Biotribological Behavior of Cross-Linked Polyethylene: Wear Testing and Finite Element Analysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Kyomoto M, Saiga K, Taketomi S, Inui H, Kadono Y, Takatori Y, Tanaka S, Ishihara K, Moro T
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2015 ページ: 435432-435432
  • DOI: 10.1155/2015/435432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] β-cateninシグナルは関節軟骨最表層の維持に必須である (2018)
  • 著者名/発表者名: 玄 峰俊、矢野 文子、斎藤 琢
  • 学会等名: 第31回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] β-cateninシグナルは関節軟骨最表層の維持に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 玄 峰俊、矢野 文子、斎藤 琢
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会、第32回日本整形外科学会基礎
• [学会発表] 関節軟骨最表層に発現する転写因子 HIF-2α は,関節軟骨の維持に不可欠である (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧井 勇磨、矢野 文子、斎藤 琢
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会、第32回日本整形外科学会基礎
• [学会発表] Runx1 contributes to articular cartilage maintenance through enhancement of cartilage matrix production and suppression of hypertrophic differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yano, Taku Saito, Shinsuke Ohba, Sakae Tanaka, Ung-il Chung
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia conference on Bone & Cartilage: From Development to Human Diseases
  • 発表場所: The Suzhou Dushu Lake Conference Center
  • 年月日: 2016-10-24
  • 国際学会
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子、斎藤琢、大庭伸介、田中栄、鄭雄一
  • 学会等名: 第２回 骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルモントレ沖縄スパ＆リゾート
  • 年月日: 2016-07-06
• [学会発表] 骨付き膝蓋腱を用いた解剖学的前十字靱帯再建術における初期張力は術後大腿骨孔拡大に影響する (2016)
  • 著者名/発表者名: 武冨修治、乾洋、田原圭太郎、白川展之、中村春彦、中川匠、田中栄
  • 学会等名: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 関節リウマチ患者由来の滑膜線維芽細胞における刺激応答機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋遥香、住友秀次、石垣和慶、高地雄太、土田優美、太田峰人、伊沢直広、小俣康徳、松本卓巳、乾洋、武冨修治、門野夕峰、田中栄、藤尾圭志、山本一彦
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Runx1 contributes to articular cartilage maintenance through enhancement of cartilage matrix production and suppression of hypertrophic differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yano, Taku Saito, Shinsuke Ohba, Ung-il Chung
  • 学会等名: The second Herbert Fleisch Workshop
  • 発表場所: Novotel Brugge Centrum （Brugge, Belgium)
  • 年月日: 2016-02-28
  • 国際学会
• [学会発表] 骨再生を誘導する変形関節症治療候補薬のin vivoモデルにおける効果～そのメカにニズムの解析とターゲット分子の探索～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第18回骨代謝研究会
  • 発表場所: 慶応義塾大学医学部総合医科学研究棟(東京)
  • 年月日: 2015-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Runx1による軟骨分化制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子
  • 学会等名: 第16回運動器科学研究会
  • 発表場所: みなみホール（鹿児島）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Guided-motion TKAにおける軟部バランスと術中動態の関係 (2015)
  • 著者名/発表者名: 乾洋、武冨修治、山神良太、田原圭太郎、田中栄
  • 学会等名: 第7回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会（JOSKAS）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌）
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] UKAにおけるkeel作成方法によるkeel cutting errorの違い (2015)
  • 著者名/発表者名: 乾洋、武冨修治、山神良太、田原圭太郎、田中栄
  • 学会等名: 第7回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会（JOSKAS）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌）
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] 解剖学的前十字靱帯再建術後2年でのMRI評価―膝屈筋腱と骨付き膝蓋腱との比較― (2015)
  • 著者名/発表者名: 武冨修治、乾洋、山神良太、田原圭太郎、中川匠、田中栄
  • 学会等名: 第7回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会（JOSKAS）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌）
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] 骨付き膝蓋腱を用いた前十字靱帯再建術における膝蓋腱の再生とkneelingについての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田原圭太郎、武冨修治、乾洋、山神良太、中川匠、田中栄
  • 学会等名: 第7回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会（JOSKAS）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌）
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] Evaluation of Bone Healing After Anatomical Rectangular Tunnel ACL Reconstruction Using a Bone-Patellar Tendon-Bone Graft With Suspensory Fixation (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda H, Inui H, Taketomi S, Matsushita T, Nakagawa T
  • 学会等名: ISAKOS 2015
  • 発表場所: Lyon Convention Centre at the Cit&#233; Internationale（Lyon, France）
  • 年月日: 2015-06-07
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of Femoral Socket Aperture Position in Remnant-Preserving Anterior Cruciate Ligament Reconstruction Using Three-Dimensional Fluoroscopy Navigation (2015)
  • 著者名/発表者名: Taketomi S, Inui H, Yamagami R, Sanada T, Tahara K, Shirakawa N, Tanaka S, Nakagawa T
  • 学会等名: ISAKOS 2015
  • 発表場所: Lyon Convention Centre at the Cit&#233; Internationale（Lyon, France）
  • 年月日: 2015-06-07
  • 国際学会
• [学会発表] 患者立脚型評価を用いた解剖学的前十字靱帯再建術後の疼痛の要因の解析－移植腱として骨付き膝蓋腱を用いると痛いのか－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 武冨修治、乾洋、山神良太、田原圭太郎、中川匠、田中栄
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 固定にEndobuttonを用いた解剖学的長方形骨孔BTB ACL再建術術後の骨孔描着のトモシンセシスによる評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田裕也、乾洋、武冨修治、松下隆、中川匠
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2015-05-21
• [備考] 東京大学医学部附属病院 整形外科・脊椎外科
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/
• [備考] 東京大学医学部附属病院 整形外科・脊椎外科
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/examination/academic.html