患者由来iPS細胞を用いたTGFシグナル異常骨系統疾患の治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K10481
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 木下 晃 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 講師 (60372778)
• 連携研究者: 木下 直江 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (50380928) ; 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: カムラチ-エンゲルマン病 / TGF-β1 / iPS細胞 / ゲノム編集 / カムラチ・エンゲルマン病 / 患者iPS細胞 / 骨系統疾患 / カムラチ・エンゲルマン病( / CRISPR/Cas9法

研究成果の概要

Transforming growth factor-β1(TGF-β1）が変異により恒常的に活性化することでカムラチ-エンゲルマン病 (以下CAEND)が発症する.CAENDの特徴として遺伝的背景により表現型が大きく異なることがある.ゲノム編集技術によりCAEND患者から樹立したiPS細胞の変異を除去を行ない、遺伝的背景が同一細胞の作製を行なった.
変異解析により新規のCAEND患者２名に218番目のアルギニンがシステインに置換した患者を同定した.また次世代型シーケンサーを用いた変異解析により、TGFシグナル系遺伝子の変異で骨系統疾患が発症することを明らかにした.

研究成果

• [雑誌論文] Whole-exome sequencing and gene-based rare variant association tests suggest that PLA2G4E might be a risk gene for panic disorder. Transl Psychiatry. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Yoshida S, Kinoshita A, Mishima H, Yamaguchi N, Mori T, Imamura A, Ozawa H, Kurotaki N, Ziegler C, Domschke K, Deckert J, Umekage T, Tochigi M, Kaiya H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T, Yoshiura KI, Ono S.
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 8 号: 1 ページ: 41-41
  • DOI: 10.1038/s41398-017-0088-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal dynamics in a case of acute monoblastic leukemia that later developed myeloproliferative neoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Itonaga H, Taguchi M, Sawayama Y, Imanishi D, Tsushima H, Hata T, Moriuchi Y, Mishima H, Kinoshita A, Yoshiura KI, Miyazaki Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: - 号: 2 ページ: 213-217
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2419-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of de novo single nucleotide variants in offspring of atomic-bomb survivors close to the hypocenter by whole-genome sequencing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horai M, Mishima H, Hayashida C, Kinoshita A, Nakane Y, Matsuo T, Tsuruda K, Yanagihara K, Sato S, Imanishi D, Imaizumi Y, Hata T, Miyazaki Y, Yoshiura KI.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 63 号: 3 ページ: 357-363
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0392-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep sequencing reveals variations in somatic cell mosaic mutations between monozygotic twins with discordant psychiatric disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Ono S, Imamura A, Okazaki Y, Kinoshita A, Mishima H, Nakane H, Ozawa H, Yoshiura KI, Kurotaki N.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 4 号: 1 ページ: 17032-17032
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.32
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and characterization of a conditional allele of Interferon Regulatory Factor 6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Smith AL, Kousa YA, Kinoshita A, Fodor K, Yang B, Schutte BC.
  • 雑誌名: Genesis. 巻: 55 号: 7
  • DOI: 10.1002/dvg.23038
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid growth of mitotically active cellular fibroma of the ovary: a case report and review of the literature. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Tateishi S, Akazawa Y, Kinoshita A, Yoshida S, Morisaki S, Fukushima A, Matsuwaki T, Yoshiura KI, Nakashima M.
  • 雑誌名: Diagn Pathol. 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 101-101
  • DOI: 10.1186/s13000-016-0554-7
  • NAID: 120006987629
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Somatostatin Receptor Type 2A and PTEN in Neuroendocrine Neoplasms Is Associated with Tumor Grade but Not with Site of Origin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Matsuda K, Akazawa Y, Yamaguchi Y, Miura S, Ueki N, Kinoshita A, Yoshiura K, Kondo H, Ito M, Nagayasu T, Nakashima M.
  • 雑誌名: Endocr Pathol. 巻: 27(3) 号: 3 ページ: 179-187
  • DOI: 10.1007/s12022-016-9436-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ultra-sensitive droplet digital PCR for detecting a low-prevalence somatic GNAQ mutation in Sturge-Weber syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Y, Nakashima M, Watanabe S, Miyajima M, Taguri M, Miyatake S, Miyake N, Saitsu H, Mishima H, Kinoshita A, Arai H, Yoshiura K, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 22985-22985
  • DOI: 10.1038/srep22985
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Germline mutations causing familial lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomoshige K, Matsumoto K, Tsuchiya T, Oikawa M, Miyazaki T, Yamasaki N, Mishima H, Kinoshita A, Kubo T, Fukushima K, Yoshiura K, Nagayasu T.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 60 号: 10 ページ: 597-603
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.75
  • 査読あり
• [雑誌論文] カムラチ・エンゲルマン病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木下 晃
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 73 ページ: 2149-2159
• [学会発表] Mutations in the patients with NNS-like autoinflammatory diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Akira Kinoshita
  • 学会等名: International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Mutations in the patients with NNS-like autoinflammatory diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Akira Kinoshita
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center (京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] 中條-西村症候群様自己炎症性疾患の変異解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木下 晃
  • 学会等名: 第６０回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2015-10-14