尿路上皮癌に対する腫瘍内免疫応答の解析と自己ガンマデルタＴ細胞療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K10577
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 帝京大学 (2017-2018); 東京大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 中川 徹 帝京大学, 医学部, 教授 (40591730)
• 研究分担者: 久米 春喜 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10272577) ; 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358) ; 松下 博和 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 尿路上皮癌 / 腫瘍免疫 / 次世代シーケンサー / CIBERSORT / γδT細胞 / NKG2D / 免疫療法 / ガンマデルタT細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤 / PD-1 / Tim-3 / 癌精巣抗原 / ネオアンチゲン

研究成果の概要

尿路上皮癌に対するγδT細胞療法の開発を目指して研究を行った。特に、臨床応用が開始された免疫チェックポイント阻害剤との併用あるいは使い分けを意識した。
末梢血中γδT細胞が1.5%以上で、CD27-CD45RAhiタイプが少ない場合、γδT細胞の増殖が確実に可能であった。γδT細胞上の免疫阻害/刺激分子を経時的に解析したところ、γδT細胞の免疫抑制にはPD-1よりもTim-3が関与しており、PD-1/PD-L1経路阻害薬との併用は可能と考えられた。膀胱癌の臨床検体を用いた解析では、γδT細胞の標的となる分子の発現は、腫瘍に浸潤するCD4・CD8陽性リンパ球の多寡により相違があることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗がん剤治療が無効な進行した膀胱がんに対して、免疫チェックポイント阻害剤が承認された。しかし同薬も無効な症例があり、免疫治療の効果を一層高める方法の開発が求められている。本研究では、免疫細胞の一種であるγδT細胞を膀胱がん治療に応用することを目指した。γδT細胞を確実に増殖できる症例の選定、γδT細胞の効果を減弱させる分子の同定・特に抗PD-1抗体薬との併用の可能性、γδT細胞の標的分子の候補を同定した。γδT細胞療法は、免疫チェックポイント阻害剤の効果が期待できない腫瘍に対する対策として、また免疫チェックポイント阻害剤との併用治療での治療効果の増強が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of random bladder biopsy in primary T1 bladder cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Masafumi、Taguchi Satoru、Nakagawa Tohru、Morikawa Teppei、Maekawa Shigekatsu、Miyakawa Jimpei、Matsumoto Akihiko、Miyazaki Hideyo、Fujimura Tetsuya、Fukuhara Hiroshi、Kume Haruki、Igawa Yasuhiko、Homma Yukio
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 8 ページ: 665-670
  • DOI: 10.3892/mco.2018.1587
  • 査読あり
• [雑誌論文] NK cell and IFN signatures are positive prognostic biomarkers for resectable pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hoshikawa Mayumi、Aoki Taku、Matsushita Hirokazu、Karasaki Takahiro、Hosoi Akihiro、Odaira Kosuke、Fujieda Nao、Kobayashi Yukari、Kambara Kaori、Ohara Osamu、Arita Junichi、Hasegawa Kiyoshi、Kakimi Kazuhiro、Kokudo Norihiro
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 号: 2 ページ: 2058-2065
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.083
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased diversity with reduced "diversity evenness" of tumor infiltrating T-cells for the successful cancer immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Takeda K, Nagaoka K, Iino T, Matsushita H, Ueha S, Aoki S, Matsushima K, Kubo M, Morikawa T, Kitaura K, Suzuki R, Kakimi K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 1058-1058
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19548-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of multiple immune checkpoint molecules on T cells in malignant ascites from epithelial ovarian carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuichi、Hasegawa Kosei、Matsushita Hirokazu、Fujieda Nao、Sato Sho、Miyagi Etsuko、Kakimi Kazuhiro、Fujiwara Keiichi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 6457-6468
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High CCR4 expression in the tumor microenvironment is a poor prognostic indicator in lung adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasaki T, Qiang G, Anraku M, Sun Y, Shinozaki-Ushiku A, Sato E, Kashiwabara K, Nagayama K, Nitadori JI, Sato M, Murakawa T, Kakimi K, Fukayama M, Nakajima J.
  • 雑誌名: J Thorac Dis 巻: 10 号: 8 ページ: 4741-4750
  • DOI: 10.21037/jtd.2018.07.45
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preoperative chronic kidney disease is predictive of oncological outcome of radical cystectomy for bladder cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.Matsumoto A, Nakagawa T, Kanatani A, Ikeda M, Kawai T, Miyakawa J, Taguchi, S, Naito A, Otsuka M, Nakanishi Y, Suzuki M, Koga F, Nagase Y, Kondo Y, Okaneya T, Tanaka Y, Miyazaki H, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y,Homma Y.
  • 雑誌名: World J Urol 巻: 36 号: 2 ページ: 249
  • DOI: 10.1007/s00345-017-2141-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Stromal Antigen 2 (STAG2) Expression in Upper Urinary Tract Carcinoma: Differential Prognostic Effect According to the Ki-67 Proliferating Index (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Miyakawa J, Morikawa T, Miyama Y, Nakagawa T, Kawai T, Homma Y, Fukayama M.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 24 号: 13 ページ: 4059
  • DOI: 10.1245/s10434-017-6097-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of post-nephroureterectomy cisplatin-based adjuvant chemotherapy for locally advanced upper tract urothelial carcinoma: a multi-institutional retrospective study (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Nakagawa T, Komemushi Y, Kawai T, Otsuka M, Miyakawa J, Uemura Y, Kanatani A, Taguchi S, Naito A, Suzuki M, Nishimatsu H, Hirano Y, Tanaka Y, Matsumoto A, Miyazaki H, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y, Homma Y.
  • 雑誌名: World J Urol 巻: 35 号: 10 ページ: 1569
  • DOI: 10.1007/s00345-017-2032-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncologic Outcome of Metastasectomy for Urothelial Carcinoma: Who Is the Best Candidate? (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.Nakagawa T, Taguchi S, Kanatani A, Kawai T, Ikeda M, Urakami S, Matsumoto A, Komemushi Y, Miyakawa J, Yamada D, Suzuki M, Enomoto Y, Nishimatsu H, Kondo Y, Nagase Y, Hirano Y, Okaneya T, Tanaka Y, Miyazaki H, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y, Homma Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 24 号: 9 ページ: 2794
  • DOI: 10.1245/s10434-017-5970-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction and prioritization of neoantigens: integration of RNA sequencing data with whole-exome sequencing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Karasaki T, Nagayama K, Kuwano H, Nitadori JI, Sato M, Anraku M, Hosoi A, Matsushita H, Takazawa M, Ohara O, Nakajima J, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108(2) 号: 2 ページ: 170-177
  • DOI: 10.1111/cas.13131
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Advances in personalized cancer immunotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakimi K, Karasaki T, Matsushita H, Sugie T.
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 24(1) 号: 1 ページ: 16-24
  • DOI: 10.1007/s12282-016-0688-1
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nomogram for predicting survival of postcystectomy recurrent urothelial carcinoma of the bladder (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Taguchi S, Uemura Y, Kanatani A, Ikeda M, Matsumoto A, Yoshida K, Kawai T, Nagata M, Yamada D, Komemushi Y, Suzuki M, Enomoto Y, Nishimatsu H, Ishikawa A, Nagase Y, Kondo Y, Tanaka Y, Okaneya T, Hirano Y, Shinohara M, Miyazaki H, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y, Homma Y
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 35 号: 7 ページ: 457.e15-457.e21
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD27(-)CD45(+) γδ T cells can be divided into two populations, CD27(-)CD45(int) and CD27(-)CD45(hi) with little proliferation potential. (2016)
  • 著者名/発表者名: Odaira K, Kimura SN, Fujieda N, Kobayashi Y, Kambara K, Takahashi T, Izumi T, Matsushita H, Kakimi K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 478 号: 3 ページ: 1298-303
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.115
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MAGE-A expression, immune microenvironment, and prognosis in upper urinary tract carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Makise N, Morikawa T, Nakagawa T, Ichimura T, Kawai T, Matsushita H, Kakimi K, Kume H, Homma Y, Fukayama M.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 50 ページ: 62
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2015.11.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neoantigen load, antigen presentation machinery, and immune signatures determine prognosis in clear cell renal cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Sato Y, Karasaki T, Nakagawa T, Kume H, Ogawa S, Homma Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 4 号: 5 ページ: 463
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-15-0225
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 進行性膀胱癌に対する膀胱全摘術後の補助化学療法の有用性の検討：多施設共同研究． (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.金谷淳志、松本明彦、川合剛人、池田勝臣、宮川仁平、田口慧、内藤晶裕、大塚真史、中西泰一、東剛司、鈴木基文、古賀文隆、近藤靖司、岡根谷利一、田中良典、久米春喜、中川徹．
  • 学会等名: 第106回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] γδT細胞を用いたがん免疫治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 第16回 日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた免疫モニタリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 第22回 日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シーケンサーを活用したネオアンチゲンと抗腫瘍免疫応答の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: 第22回 日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 転移性腎細胞癌に対するスニチニブ併用樹状細胞療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.中川徹、松下博和、垣見和宏、松本明彦、宮嵜英世、藤村哲也、福原浩、榎本裕、久米春喜、本間之夫．
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] An Immunogram for the Cancer Immunotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kakimi
  • 学会等名: The 32nd Nagoya International Cancer Treatment Symposium
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Vγ9Vδ２T細胞を用いたがん免疫治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 第64回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 招待講演
• [学会発表] Expression of candidate neoantigens in ccRCC patients and its implication on prognosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita, Manami Miyai, Yusuke Sato, Tohru Nakagawa, Haruki Kume, Seishi Ogawa, Yukio Homma, Kazuhiro Kakimi
  • 学会等名: 第19回日本がん免疫学会総会（ICCIM2015）
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター(東京都文京区)
  • 年月日: 2015-07-09