幅広い型のHPVを標的とする粘膜ワクチン及び受動免疫ワクチンの開発

• 研究課題/領域番号: 15K10740
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 森 清一郎 国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 主任研究官 (80342898)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: HPVワクチン / 受動免疫ワクチン / 広域中和抗体 / AAVベクター / キメラ抗体 / 交叉性中和抗体

研究成果の概要

15の型のヒトパピローマウイルス(HPV)が子宮頸癌の原因となる。現行のHPVワクチンは、型特異的な中和抗体を誘導するL1タンパク質を抗原とし、2つの型に有効である。我々が分離したL2タンパク質に対するモノクローナル抗体（MAb24B）は、少なくとも8つの発癌性HPVを中和できる。本研究では、MAb24Bを使用した受動免疫ワクチンの有効性を調べた。アデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子導入によりMAb24Bをマウス体内で発現させた。1年以上に渡って血清中にMAb24Bが検出され、経膣接種した16、18、58型に対する感染防御効果が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

全ての発癌性HPVに有効なワクチンが求められているが、そのためには15種類のL1抗原を混ぜる必要があり、技術的、コスト的な問題が指摘されている。本研究では発想を転換し、広域中和抗体を体内で発現させることで幅広い型の発癌性HPVの感染を防ぐ受動免疫ワクチンの可能性を調べた。AAVベクターを用いた遺伝子導入によりマウス体内で広域中和抗体が持続発現し、ベクター接種から1年以上経過した時点でも、複数の発癌性HPVに対する感染防御効果が認められた。これらの結果は、広域中和抗体を発現するAAVベクターが幅広い型のHPV感染を防ぐ受動免疫ワクチンとなり得ることを示すとともに開発のための基盤となる。

研究成果

• [雑誌論文] Whole-Genome Analysis of Human Papillomavirus Type 16 Prevalent in Japanese Women with or without Cervical Lesions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirose Y, Onuki M, Tenjimbayashi Y, Yamaguchi-Naka M, Mori S, Tasaka N, Satoh T, Morisada T, Iwata T, Kiyono T, Mimura T, Sekizawa A, Matsumoto K, Kukimoto I.
  • 雑誌名: Viruses 巻: 11 号: 4 ページ: 350-350
  • DOI: 10.3390/v11040350
  • NAID: 120007133500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study of cervical cancer suggests a role for ARRDC3 gene in human papillomavirus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi F, Kukimoto I, Li Z, Li S, Li N, Hu Z, Takahashi A, Inoue S, Yokoi S, Chen J, Hang D, Kuroda M, Matsuda F, Mizuno M, Mori S, Wu P, Tanaka N, Matsuo K, Kamatani Y, Kubo M, Ma D, Shi Y.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 28 号: 2 ページ: 341-348
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy390
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Within-Host Variations of Human Papillomavirus Reveal APOBEC-Signature Mutagenesis in the Viral Genome (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose Yusuke、Onuki Mamiko、Tenjimbayashi Yuri、Mori Seiichiro、Ishii Yoshiyuki、Takeuchi Takamasa、Tasaka Nobutaka、Satoh Toyomi、Morisada Tohru、Iwata Takashi、Miyamoto Shingo、Matsumoto Koji、Sekizawa Akihiko、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 印刷中 号: 12
  • DOI: 10.1128/jvi.00017-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-genome analysis of human papillomavirus genotypes 52 and 58 isolated from Japanese women with cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tenjimbayashi Yuri、Onuki Mamiko、Hirose Yusuke、Mori Seiichiro、Ishii Yoshiyuki、Takeuchi Takamasa、Tasaka Nobutaka、Satoh Toyomi、Morisada Tohru、Iwata Takashi、Miyamoto Shingo、Matsumoto Koji、Sekizawa Akihiko、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Infectious Agents and Cancer 巻: 12 号: 1 ページ: 44-44
  • DOI: 10.1186/s13027-017-0155-4
  • NAID: 120007128848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Papillomavirus 16 E6 Upregulates APOBEC3B via the TEAD Transcription Factor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Takeuchi T, Ishii Y, Yugawa T, Kiyono T, Nishina H, Kukimoto I.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 91 号: 6
  • DOI: 10.1128/jvi.02413-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HPVによる発癌機構：変異原としてのHPV (2016)
  • 著者名/発表者名: 森 清一郎
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 258 ページ: 139-143
• [雑誌論文] Hypermutation in the E2 gene of human papillomavirus type 16 in cervical intraepithelial neoplasia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto I, Mori S, Aoyama S, Wakae K, Muramatsu M, Kondo K.
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 87 号: 10 ページ: 1754-1760
  • DOI: 10.1002/jmv.24215
  • 査読あり
• [学会発表] 転写共役因子VGLL1による転写因子TEADを介したヒトパピローマウイルス初期遺伝子の転写 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 清一郎、竹内 隆正、石井 克幸、柊元 巌
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術総会.
• [学会発表] TRANSCRIPTIONAL COFACTOR VGLL1 IS REQUIRED FOR TEAD-MEDIATED TRANSCRIPTION OF HPV EARLY GENES (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Takeuchi T, Ishii Y, Kukikmoto I.
  • 学会等名: 30th International Papillomavirus Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Persistent expression of a broadly neutralizing monoclonal antibody against HPVs by AAV-mediated gene transfer (2017)
  • 著者名/発表者名: 森清一郎, 小谷治, 竹内隆正, 石井克幸, 柊元巌
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術総会
• [学会発表] Upregulation of APOBEC3B Cytidine Deaminase by HPV E6 and E7 via the TEAD Transcription Factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto I, Tenjimbayashi Y, Hirose Y, Onuki M, Matsumoto K, Mori S
  • 学会等名: DNA Tumour Virus Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of human APOBEC3B promoter by HPV16 E6 through TEAD transcription factors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kiyono T, Nishina H, Kukimoto I.
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] TEAD-dependent, YAP/TAZ-independent activation of human APOBEC3B promoter by HPV16 E6. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Nishina H, Kukimoto I.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] The L2 capsid protein of HPV16 promotes viral uncoating by inhibiting virus entry into the Golgi body through the L2-TRAPPC8 interaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Mori S, Takeuchi T, Kukimoto I.
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-23
• [学会発表] Hypermutation in the E2 gene of HPV16 in cervical intraepithelial neoplasia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto I, Mori S, Kondo K.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Mechanisms of APOBEC3B promoter activation by HPV16 E6 (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Takeuchi T, Ishii Y, Kukimoto I.
  • 学会等名: International Paillomavirus Conference
  • 発表場所: Lisbon
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Hypermutation in the E2 gene of HPV16 in cervical intraepithelial neoplasia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto I, Kondo K, Muramatsu M, Mori S.
  • 学会等名: DNA Tumour Virus Meeting
  • 発表場所: Trieste
  • 年月日: 2015-07-21
  • 国際学会