ミトコンドリア・蝸牛神経系の in situ ３次元イメージング

• 研究課題/領域番号: 15K10744
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉川 弥生 東京大学, 保健・健康推進本部, 助教 (00452350)
• 研究分担者: 菊田 周 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00555865)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 内耳 / 鼻科学 / 解剖学 / 細胞生物学 / 有毛細胞 / 難聴 / 抗加齢医学 / 耳科学 / ミトコンドリア

研究成果の概要

蝸牛などの硬組織を透明化して観察するための新たな方法を開発し、特許を出願した。mThy1-YFP蛍光発色マウスと蝸牛透明化手法を組み合わせることで、蝸牛有毛細胞とらせん神経系の詳細な構造の同時観察が可能であった。
さらに、マウス蝸牛を体外培養し、グリシンやメトフォルミンなどの薬剤の薬剤性内耳障害に対する保護効果を示した。耳毒性薬剤により障害された内耳組織ではカスパーゼ染色が陽性となり、アポトーシス経路の活性化が起きていること、また蝸牛保護効果はアポトーシス活性化剤（アニソマイシン）により打ち消されることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年の研究で、内耳障害のあらゆる面にミトコンドリアー活性酸素系が関わっていることが明らかになってきた。したがって、本研究は感音難聴や耳鳴制圧のための大きなブレークスルーをもたらす可能性がある。具体的には、この3DライブイメージングシステムによりNMN、Necrostatinなどのミトコンドリア保護剤などの神経保護薬剤の蝸牛保護能の評価が簡便に行えるようになれば、新たな防薬の開発も期待できる。
またこのmt-GFPマウスおよびBrainbowマウスのイメージングは、前庭系、嗅覚系、味覚系など様々な耳鼻咽喉科領域でのミトコンドリア・感覚神経回路の解明の基礎的手法・データとして利用が可能である。

研究成果

• [雑誌論文] The adhesion molecule cadherin 11 is essential for acquisition of normal hearing ability through middle ear development in the mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyama Yuji、Kikkawa Yayoi S.、Kinoshita Makoto、Matsumoto Yu、Kondo Kenji、Fujimoto Chisato、Iwasaki Shinichi、Yamasoba Tatsuya、Manabe Toshiya
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 98 号: 11 ページ: 1364-1374
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0083-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging Is a Risk Factor for Utricular Dysfunction in Idiopathic Benign Paroxysmal Positional Vertigo (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Chisato、Kawahara Takuya、Kinoshita Makoto、Kikkawa Yayoi S.、Sugasawa Keiko、Yagi Masato、Yamasoba Tatsuya、Iwasaki Shinichi、Murofushi Toshihisa
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 9 ページ: 1049-1049
  • DOI: 10.3389/fneur.2018.01049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dorsal-zone-specific reduction of sensory neuron density in the olfactory epithelium following long-term exercise or caloric restriction (2018)
  • 著者名/発表者名: Tuerdi Ayinuer、Kikuta Shu、Kinoshita Makoto、Kamogashira Teru、Kondo Kenji、Iwasaki Shinichi、Yamasoba Tatsuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17300-17300
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35607-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravenous olfactory test latency correlates with improvement in post-infectious olfactory dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Horikiri Kyohei、Kikuta Shu、Kanaya Kaori、Shimizu Yuya、Nishijima Hironobu、Yamasoba Tatsuya、Kondo Kenji
  • 雑誌名: Acta Oto-Laryngologica 巻: 137 号: 10 ページ: 1083-1089
  • DOI: 10.1080/00016489.2017.1325005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repetitive Sinus-Related Symptoms May Accelerate the Progression of Chronic Maxillary Atelectasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuta Shu、Horikiri Kyohei、Kanaya Kaori、Kagoya Ryoji、Kondo Kenji、Yamasoba Tatsuya
  • 雑誌名: Case Reports in Otolaryngology 巻: 2017 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1155/2017/4296195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 嗅覚障害の分類 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊田 周
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 33 ページ: 157-160
• [雑誌論文] 中枢性嗅覚障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊田 周
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 33 ページ: 1505-1508
• [雑誌論文] Longer latency of sensory response to intravenous odor injection predicts olfactory neural disorder. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuta S, Matsumoto Y, Kuboki A, Nakayama T, Asaka D, Otori N, Kojima H, Sakamoto T, Akinori K, Kanaya K, Ueha R, Kagoya R, Nishijima H, Toma-Hirano M, Kikkawa Y, Kondo K, Tsunoda K, Miyaji T, Yamaguchi T, Kataoka K, Mori K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 35361-35361
  • DOI: 10.1038/srep35361
  • NAID: 130006708720
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cigarette Smoke Delays Regeneration of the Olfactory Epithelium in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Sakamoto T, Kanaya K, Suzukawa K, Nishijima H, Kikuta S, Kondo K, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Neurotox Res 巻: 30 号: 2 ページ: 213-224
  • DOI: 10.1007/s12640-016-9617-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defects in Synaptic Plasticity, Reduced NMDA-Receptor Transport, and Instability of Postsynaptic Density Proteins in Mice Lacking Microtubule-Associated Protein 1A. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takei Y, Kikkawa YS, Atapour N, Hensch TK, Hirokawa N
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 35 号: 47 ページ: 15539-54
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2671-15.2015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differences in Postoperative Hearing Outcomes and Vertigo in Patients with Otosclerosis Treated with Laser-Assisted Stapedotomy versus Stapedectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Kikuta S, Kikkawa YS, Tsutsumiuchi K, Kanaya K, Fujimaki Y, Ueha R, Saito Y, Yamasoba T.
  • 雑誌名: ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 巻: 77 号: 5 ページ: 287-93
  • DOI: 10.1159/000439177
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Safety, reliability, and operability of cochlear implant electrode arrays coated with biocompatible polymer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Kikkawa YS, Sakamoto T, Kondo K, Ishihara K, Konno T, Pawsey N, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Acta Otolaryngol 巻: 135 号: 4 ページ: 320-7
  • DOI: 10.3109/00016489.2014.990580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors for long-term hearing preservation after canal-tympanoplasty for congenital aural atresia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Kikuta S, Kikkawa YS, Kinoshita M, Saito Y, Kobayashi K, Kakigi A, Suzuki M, Yamasoba T
  • 雑誌名: Europian Archives of Otorhinolaryngology 巻: 272 号: 11 ページ: 3151-6
  • DOI: 10.1007/s00405-014-3164-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensory deprivation disrupts homeostatic regeneration of newly generated olfactory sensory neurons after injury in adult mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuta S, Sakamoto T, Nagayama S, Kanaya K, Kinoshita M, Kondo K, Tsunoda K, Mori K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 35 号: 6 ページ: 2657-2673
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2484-14.2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] メトフォルミンの蝸牛有毛細胞保護効果についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉川弥生、樫尾明憲、木下淳、山岨達也
  • 学会等名: 第28回日本耳科学会総会・学術講演会
• [学会発表] ミトコンドリア蛍光 (mtGFP) マウスを用いた蝸牛有毛細胞内ミトコンドリア動態の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉川弥生、浦田真次、木下 淳、山岨達也
  • 学会等名: 第27回日本耳科学会総会・学術講演会
• [学会発表] 第24回日本鼻科学会賞受賞講演：Longer latency of sensory response to intravenous odor injection predicts olfactory neural disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊田 周
  • 学会等名: 第56回日本鼻科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Longer latency of sensory response to intravenous odor injection predicts olfactory neural disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuta Shu
  • 学会等名: IFOS, ENT world congress 2017
• [学会発表] 菊田 周、久保木章仁、金谷佳織、水嶋 優、清水裕也、上羽瑠美、西嶌大宣、近藤健二、山岨達也 (2017)
  • 著者名/発表者名: 嗅上皮の恒常性維持における鼻汁中インスリンの防御的役割
  • 学会等名: 日本鼻科学会総会
• [学会発表] 吉川 弥生, 岩崎 真一, 西 敏子, 鴨頭 輝, 木下 淳, 鈴木さやか, 江上 直也, 藤本 千里, 牛尾 宗貴, 菅澤 恵子, 山岨 達也 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下肢振動覚障害がラバー負荷重心動揺検査に及ぼす影響の検討
  • 学会等名: 第76回日本めまい平衡医学会総会・学術講演会