フックス角膜内皮ジストロフィにおけるTGC反復配列伸長の病態への意義の解明

• 研究課題/領域番号: 15K10885
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 奥村 直毅 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (10581499)
• 研究協力者: 小泉 範子 ; 木下 茂 ; Baratz Keith H. ; Schlötzer-Schrehardt Ursula ; Kruse Friedrich ; Quantock Andrew ; 中野 正和
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: フックス角膜内皮ジストロフィ / 角膜内皮 / TCF4

研究成果の概要

フックス角膜内皮ジストロフィ（FECD）は角膜内皮障害による視力障害を生じる疾患であるが、その病態メカニズムの詳細は不明である。近年、FECD患者の85%においてTCF4遺伝子の第3イントロンにおけるTGC反復配列の伸長が認められることが報告され、新たなトリプレットリピート病である可能性が示された。本研究ではFECD患者の角膜内皮を用いて、角膜内皮でTCF4の発現量が遺伝子レベルで亢進していることを明らかにした。さらにFECD患者由来の角膜内皮細胞においてゲノム編集技術を用いてTCF4の遺伝子編集を行い、TCF4がFECDの病態に与える影響について解析した。

研究成果

• [国際共同研究] Erlangen大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Cardiff大学(英国)
• [国際共同研究] Mayoクリニック(米国)
• [雑誌論文] The Role of Rho kinase Inhibitors in Corneal Endothelial Dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 巻: 23（4） 号: 4 ページ: 660-666
  • DOI: 10.2174/1381612822666161205110027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustained activation of the unfolded protein response induces cell death in Fuchs endothelial corneal dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Kitahara M, Okuda H, Hashimoto K, Ueda E, Nakahara N, Kinoshita S, Young RD, Quantock AJ, Tourtas T, Schlötzer-Schrehardt U, Kruse FE, Koizumi N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol 巻: 58（9） 号: 9 ページ: 3697-3707
  • DOI: 10.1167/iovs.16-21023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of TGF-β signaling induces cell death via the unfolded protein response in Fuchs endothelial corneal dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Hashimoto K, Kitahara M, Okuda H, Ueda E, Watanabe K, Nakahara M, Sato T, Kinoshita S, Tourtas T, Schlötzer-Schrehardt U, Kruse FE, Koizumi N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7（1） 号: 1 ページ: 6801-6801
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06924-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune Cells on the Corneal Endothelium of an Allogeneic Corneal Transplantation Rabbit Model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koudouna E, Okumura N, Okazaki Y, Nakano S, Inoue R, Fullwood N, Hori J, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: Vol.58 号: 1 ページ: 242-251
  • DOI: 10.1167/iovs.16-20019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Trabeculotomy on Corneal Endothelial Cell Loss in Cases of After Penetrating-Keratoplasty Glaucoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe A, Okumura N, Wakimasu K, Kayukawa K, Kondo M, Koizumi N, Sotozono C, Kinoshita S, Mori K
  • 雑誌名: Cornea. 巻: 36(3) 号: 3 ページ: 317-321
  • DOI: 10.1097/ico.0000000000001088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho kinase inhibitor enables cell-based therapy for corneal endothelial dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Sakamoto Y, Fujii K, Kitano J, Nakano S, Tsujimoto Y, Nakamura S, Ueno M, Hagiya M, Hamuro J, Matsuyama A, Suzuki S, Shiina T, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 18;6 号: 1
  • DOI: 10.1038/srep26113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and Feasibility Assessment of a New Vehicle for Cell-Based Therapy for Treating Corneal Endothelial Dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Kakutani K, Inoue R, Matsumoto D, Shimada T, Nakahara M, Kiyanagi Y, Itoh T, Koizumi N:
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: e0158427-e0158427
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the Rho/Rho Kinase Signaling Pathway Is Involved in Cell Death of Corneal Endothelium. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Fujii K, Kagami K, Nakahara M, Kitahara M, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: Vol.57 号: 15 ページ: 6843-6851
  • DOI: 10.1167/iovs.16-20123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fuchs 角膜内皮ジストロフィ治療の未来像 (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅
  • 雑誌名: あたらしい眼科 巻: 33(4) ページ: 511-516
• [雑誌論文] Rhoキナーゼ阻害薬であるリパスジルの角膜内皮細胞形態への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、岡崎友吾、井上亮太、中野新一郎、Nigel J. Fullwood、木下茂、小泉範子
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 120(4) ページ: 326-326
• [雑誌論文] エイジングからみたFuchs角膜内皮ジストロフィ (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、小泉範子
  • 雑誌名: 眼科 巻: Vol58，No6 ページ: 619-625
• [雑誌論文] Rhoキナーゼ阻害薬（リパスジル）の角膜内皮創傷治癒に対する影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、岡崎友吾、井上亮太、角谷和哉、中野新一郎、木下茂、小泉範子
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 120（7) ページ: 503-503
• [雑誌論文] Effect of the Rho-Associated Kinase Inhibitor Eye Drop (Ripasudil) on Corneal Endothelial Wound Healing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Okazaki Y, Inoue R, Kakutani K, Nakano S, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 57(3) 号: 3 ページ: 1284-1292
  • DOI: 10.1167/iovs.15-18586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laminin-511 and 521 enable efficient in vitro expansion of human corneal endothelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Kakutani K, Numata R, Nakahara M, Schlötzer-Schrehardt U, Kruse K, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 56(5) ページ: 2933-2942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trinucleotide Repeat Expansion in the TCF4 Gene in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy in Japanese (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Okumura N, Nakagawa H, Koizumi N, Ikeda Y, Ueno M, Yoshii K, Adachi H, Aleff R, Butz M, Highsmith E, Tashiro K, Wieben E, Kinoshita S, Baratz K
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 56(8) ページ: 4865-4869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of ZEB1 and Snail1 in excessive production of extracellular matrix in the Fuchs endothelial corneal dystrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Minamiyama R, Ho L, Kay EP, Kawasaki S, Tourtas T, Schlötzer-Schrehardt U, KruseF, Young RD, Quantock AJ, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 95 号: 11 ページ: 1291-1304
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Morphological Changes of Human Corneal Endothelial Cells after Rho-Associated Kinase Inhibitor Eye Drop (Ripasudil) Administration (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Koizumi N, Okumura N, Suganami H, Kinoshita S
  • 雑誌名: PLos One 巻: 10(9)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the Rho Kinase Inhibitor Y-27632 on Wound Healing of the Corneal Endothelium (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Inoue R, Okazaki Y, Nakano S, Nakagawa H, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 56(10) ページ: 6067-6074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Density-gradient centrifugation enables the purification of cultured corneal endothelial cells for cell therapy by eliminating senescent cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Kusakabe A, Hirano H, Inoue R, Okazaki Y, Nakano S, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 15005-15005
  • DOI: 10.1038/srep15005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rho-Associated Kinase Inhibitor Eye Drop (Ripasudil) Transiently Alters the Morphology of Corneal Endothelial Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Okazaki Y, Inoue R, Nakano S, Fullwood NJ, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 56(12) 号: 12 ページ: 7560-7567
  • DOI: 10.1167/iovs.15-17887
  • 査読あり
• [学会発表] Involvement of TCF4 in the pathophysiology of Fuchs endothelial corneal dystrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Sato M, Nakahara M, Sato T, Kitazawa K, Schlötzer-Schrehardt U, Kruse F, Koizumi N
  • 学会等名: Gordon Research Conference(GRC)
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a pharmaceutical treatment for Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: Stem Cells & the Eye Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Feasibility of TGF-β inhibition for the treatment of Fuchs endothelial corneal dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Hashimoto K, Okuda H, Ueda E, Tourtas T, Schlötzer-Schrehardt U, Kruse FE, Koizumi N
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] フックス角膜内皮ジストロフィにおける小胞体ストレスに対するTGF-βシグナルの影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、上田江美、Theofilos Tourtas、Friedrich E. Kruse、Schlotzer-Schrehardt U、小泉範子
  • 学会等名: 角膜カンファランス2017第41回日本角膜学会総会・第33回日本角膜移植学会
  • 発表場所: アクロス福岡(福岡県・福岡市)
• [学会発表] Cultivaled Corneal Endothelial Cell Transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: The 31st Asia-Pacific Academy of Ophthalmology Congress (APAO 2016)
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2016-03-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 角膜内皮障害モデルにおけるRipasudilの有用性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、岡崎友吾、井上亮太、中野新一郎、木下茂、小泉範子
  • 学会等名: 角膜カンファランス2016第40回日本角膜学会総会・第32回日本角膜移植学会
  • 発表場所: 長野（軽井沢プリンスホテルウエスト）
  • 年月日: 2016-02-18
• [学会発表] Fuchs角膜内皮ジストロフィにおける変性タンパク質と小胞体ストレス応答． (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、北原美優、橋本佳佑、Theofilos Tourtas、Schlotzer-Schrehardt U、Friedrich E. Kruse、小泉範子
  • 学会等名: 第120回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県・仙台市)
• [学会発表] Unfolded protein accumulation induced endoplasmic reticulum stress of corneal endothelial cells in Fuchs endothelial corneal dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Hashimoto K, Kitahara M, Nakahara M, Kinoshita S, Tourtas T, Schlotzer-Schrehardt U, Kruse F, Koizumi N
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2016
  • 発表場所: Seattle（USA）
  • 国際学会
• [学会発表] Cell-based Therapy for Treating Corneal Endothelial Dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: TERMIS-AP 2016 Annual Conference
  • 発表場所: Taipei（Taiwan）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell-based therapy for treating corneal endothelial dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: The 11th Catholic International Stem Cell Symposium
  • 発表場所: Seoul（Korea）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sustained Activation of Unfolded Protein Response Induces Cell Death in Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: The 5th Biennial Scientific Meeting Asia Cornea Society
  • 発表場所: Seoul（Korea）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 角膜内皮障害におけるトランスレーショナルリサーチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅
  • 学会等名: 第153回和歌山眼科学会
  • 発表場所: ホテルグランヴィア(和歌山県・和歌山市)
  • 招待講演
• [学会発表] 培養角膜内皮細胞移植における移植細胞の細胞老化が治療効果に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、中野新一郎、日下部綾香、井上亮太、岡崎友吾、角谷和哉，木下 茂、小泉範子
  • 学会等名: 第37回日本バイオマテリアル学会大会
  • 発表場所: 京都(京都テルサ）
  • 年月日: 2015-11-10
• [学会発表] 角膜内皮細胞の最新治療, 培養角膜内皮細胞移植 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅
  • 学会等名: 第69回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 名古屋（名古屋国際会議場）
  • 年月日: 2015-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] Cell-based regenerative therapy for treating corneal endothelial dysfunction (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: 第69回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 名古屋（名古屋国際会議場）
  • 年月日: 2015-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] Endotheial Cell Transplantation and Regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: DOG congress 2015
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ow to make cornea endothelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: 6th EuCornea Congress, XXXIII Congress of the ESCRS
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2015-09-05
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical research of cultured corneal endothelial transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2015
  • 発表場所: Colorado, USA,
  • 年月日: 2015-05-04
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of the cell density of cultivated corneal endothelial cells on tissue engineering for the treatment of corneal endothelial dysfunction (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Nakano S, Kusakabe A, Inoue R, Okazaki Y, Kakutani K, Kinoshita S, Koizumi N
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2015
  • 発表場所: Colorado, USA,
  • 年月日: 2015-05-03
  • 国際学会
• [学会発表] 培養角膜内皮細胞移植における移植細胞の細胞密度が治療効果に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、中野新一郎、日下部綾香、井上亮太、岡崎友吾、角谷和哉、木下茂、小泉範子
  • 学会等名: 第119回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 札幌（ロイトン札幌）
  • 年月日: 2015-04-16
• [学会発表] Fuchs Corneal Dystrophy in Asia (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: The 30th Asia-Pacific Academy of Ophthalmology Congress
  • 発表場所: Guangzhou, China
  • 年月日: 2015-04-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ell Therapy for the Treatment of Corneal Endothelial Dysfunction (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: The 30th Asia-Pacific Academy of Ophthalmology Congress
  • 発表場所: Guangzhou, China
  • 年月日: 2015-04-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 【眼科臨床エキスパート】角結膜疾患の治療戦略（薬物治療と手術の最前線）(島﨑 潤編) (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 確定診断と治療の進め方／角膜内皮障害と水疱性角膜症, 敵状角膜とFuchs角膜内皮ジストロフィ. 角膜疾患 外来でこう診てこう治せ 改訂第2版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 確定診断と治療の進め方／角膜内皮障害と水疱性角膜症, PPCDとPCV. 角膜疾患 外来でこう診てこう治せ 改訂第2版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅
  • 出版者: メジカルビュー社
• [備考] 同志社大学生命医科学部 ティッシュエンジニアリング研究室
  • URL: http://tissue-engineering-doshisha.jp/index.html
• [備考] 同志社大学生命医科学部医工学科 ティッシュエンジニアリング研究室
  • URL: http://tissue-engineering-doshisha.jp/