膜トラフィッキング制御分子による破骨細胞分化と骨吸収の新たな調節機能の解明

• 研究課題/領域番号: 15K11046
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 久木田 明子 佐賀大学, 医学部, 准教授 (30153266)
• 研究分担者: 久木田 敏夫 九州大学, 歯学研究院, 教授 (70150464)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 破骨細胞分化 / 小胞輸送 / 骨吸収 / 破骨細胞 / 分化 / 酸分泌 / 膜トラフィッキング / 膜タンパク質

研究成果の概要

膜トラッフィッキングの調節因子であるNedd4アダプタータンパク質Pmepa1の破骨細胞分化における発現と機能の解析を行なった。Pmepa1はRANKLを添加すると破骨細胞の前駆細胞に発現が見られ、象牙質切片上や骨面上の破骨細胞の細胞内小胞において強く発現していた。shRNAによる発現のノックダウン及びCrisper-Cas9システムを用いたノックアウトマウスの解析から、Pmepa1は破骨細胞前駆細胞においてはRANKの細胞表面の輸送、破骨細胞においては骨吸収の制御に関わるタンパク質であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] IL-1β induce pathologically activated osteoclasts bearing extremely high level of resorption activity imaged by pH-sensitive fluorescence probes: A possible pathological subpopulation of osteoclasts, accompanied with suppressed expression of integrin regulating molecule kindling-3 and talin-1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiratori T., Kyumoto-Nakamura Y., Kukita A., Uehara N., Zhang J., Koda K., Kamiya M., Badawy T., Tomoda E., Xu X., Yamaza T., Urano Y., Koyano K., Kukita T.
  • 雑誌名: J. Immunology 巻: 200 号: 4 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1002/jcp.26147
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-1beta induce pathologically activated osteoclasts bearing extremely high level of resorption activity imaged by pH-sensitive fluorescence probes: A possible pathological subpopulation of osteoclasts, accompanied with suppressed expression of integrin regulating molecule kindling-3 and talin-1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiratori T., Kyumoto-Nakamura Y., Kukita A., Uehara N., Zhang J., Koda K., Kamiya M., Badawy T., Tomoda E., Xu X., Yamaza T., Urano Y., Koyano K., Kukita T.
  • 雑誌名: J. Immunology 巻: 200 号: 1 ページ: 218-228
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1602035
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoblast-derived Laminin-332 is a novel negative regulator of osteoclastogenesis in bone microenvironments. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara N, Kukita A, Kyumoto-Nakamura Y, Yamaza T, Yasuda H, Kukita T.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 97 号: 10 ページ: 1235-1244
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.55
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extremely high expression of antisense RNA for Wilms’ Tumor 1 in active osteoclasts: Suppression of Wilms’ Tumor 1 protein expression during osteoclastogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li YJ, Kukita A, Kyumoto-Nakamura Y, Kukita T.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 186(9) 号: 9 ページ: 2317-2325
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation mechanism of RANKL+ effector memory B cells: its relevance to the pathogenesis of rheumatoid arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota Y., Niiro H., Ota S., Ueki N., Tsuzuki H., Nakayama T., Mishima K., Higashioka K., Jabbarzadeh-Tabrizi S., Mitoma H., Akahoshi M., Arinobu Y., Kukita A., Yamada H., Tsukamoto H., Akashi K.
  • 雑誌名: Arthritis Reseach & Therapy 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-gamma improves impaired dentinogenic and immunosuppressive functions of irreversible pulpitis-derived human dental pulp stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sonoda S, Yamaza H, Ma L, Tanaka Y, Tomoda E, Aijima R, Nonaka K, Kukita T, Shi S, Nishimura F, Yamaza T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 19286-19286
  • DOI: 10.1038/srep19286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Membrane Nanotube Formation in Osteoclastogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kukita T., Takahahsi A., Zhang J-Q., Kukita A.
  • 雑誌名: Kurt Pfannkuche (ed), Cell Fusion: Overviews and Methods, Methods in Molecular Biology 巻: 1313 ページ: 193-202
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-2703-6_14
  • ISBN: 9781493927029, 9781493927036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] zBTBタンパク質LRF/OCZFのBcl-Xのスプライシング制御因子Sam68を介した破骨細胞の生存調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久木田明子、徐祥赫、白木誠、蒲原麻菜、菖蒲池健夫、久木田敏夫
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] IL1beta刺激下に形成される破骨細胞は高度のプロトン産生能と吸収活性を持つ (2017)
  • 著者名/発表者名: 久木田敏夫、白鳥卓麻、久本由香里、上原範久、久木田明子
  • 学会等名: 第3回 骨免疫学会
• [学会発表] Nedd4 adaptor protein Pmepa1 is induced by bone components and involved in bone resorption (2017)
  • 著者名/発表者名: Xu X., Shiraki M., Kamohara A., Kukita T., Kukita A.
  • 学会等名: 第35回 日本骨代謝学会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌はプロテインAによるIgG複合体形成を介して破骨細胞の分化を亢進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 蒲原 麻菜，徐 祥赫，白木 誠，久木田明子
  • 学会等名: 第35回 日本骨代謝学会
• [学会発表] Pmepa1 is Specifically Induced by Bone Components in Osteoclasts and Regulates Bone Resorption (2017)
  • 著者名/発表者名: Xu X., Shiraki M., Kamohara A., Nishioka K., Matsuhisa F., Kitajima S., Kukita T., Kukita A.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] LRF/OCZF regulates Survival of Osteoclasts via Sam68, a Splicing Regulator of Bcl-x. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Shiraki M., Kamohara A., Shobuike T., Kukita T., Kukita A
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] Pmepa1は骨基質成分によって破骨細胞で発現が誘導され、骨吸収を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 徐祥赫、蒲原麻菜、久木田敏夫、久木田明子
  • 学会等名: 第59 回歯科基礎医学会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌はプロテインAによるIgG複合体形成を介して破骨細胞の分化を亢進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 蒲原 麻菜，徐 祥赫, 久木田明子
  • 学会等名: 第59 回歯科基礎医学会
• [学会発表] 病的に活性化された破骨細胞:形成条件の検討と蛍光プローブを用いた骨吸収イメージング (2016)
  • 著者名/発表者名: 白鳥卓麻、久木田明子、上原範久、久本由香里、張旌旗、山座孝義、古谷野潔、久木田敏夫
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-08-24
• [学会発表] 久本由香里、上原範久、久木田明子、山座孝義、久木田敏夫 (2016)
  • 著者名/発表者名: Galectin-9による破骨細胞分化抑制と転写因子MafBの発現制御
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-08-24
• [学会発表] ストレス応答タンパク質Nuclear protein 1/p8の破骨細胞における新たな機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白木誠、徐祥赫、蒲原麻菜、馬渡正明、久木田明子
  • 学会等名: 第34回 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] zBTBタンパク質LRF/OCZFの破骨細胞分化における機能と骨吸収中の破骨細胞における発現の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 徐祥赫、白木誠、蒲原麻菜、菖蒲池健夫、久木田敏夫、久木田明子
  • 学会等名: 第34回 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 骨転移性乳癌細胞由来エクソソームは破骨細胞分化を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 上原範久、久本由香里、久木田明子、久木田敏夫
  • 学会等名: 第34回 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] POZ-ZF転写制御因子LRF/OCZFの破骨細胞の分化と機能における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久木田 明子, 徐 祥赫, 菖蒲池 健夫, 武智 香織, 古賀 貴子, 白木 誠, 蒲原 麻菜, 久木田 敏夫, 高柳 広
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会(ワークショップ）
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] OCZF（Zbtb7a）タンパク質の破骨細胞分化における発現誘導とその機能の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久木田明子、徐祥赫、久木田敏夫
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Galectin-9による破骨細胞形成抑制機構：MafB制御関与の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久本由香里、上原範久、久木田明子、久木田敏夫
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] ラミニン332によるRANK発現調節とマクロファージ-破骨細胞分化転換の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上原範久、久木田明子、久本由香里、保田尚孝、久木田敏夫
  • 学会等名: 第33回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都）
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] Novel Role of Nedd4 adaptor protein, Pmepa1 in the differentiation and function of osteoclasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xu Xianghe, Noboru Funakubo, Makoto Shiraki, Toshio Kukita, Akiko Kukita
  • 学会等名: 第33回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(新宿）
  • 年月日: 2015-07-23
• [備考]
  • URL: http://www.microbio.med.saga-u.ac.jp/biodefense/per-kuki.html