歯周病原菌プロテアーゼ毒素と宿主因子の相互作用に基づく歯周病性骨破壊の理解

• 研究課題/領域番号: 15K11053
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 宮本 洋一 昭和大学, 歯学部, 准教授 (20295132)
• 研究協力者: 吉村 健太郎 ; 船登 咲映 ; 泉田 理恵 ; 金子 児太郎
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 破骨細胞 / 歯周病 / 骨吸収 / プロテアーゼ / オステオプロテゲリン / 好中球 / エラスターゼ / 炎症

研究成果の概要

歯周病性歯槽骨破壊の要因は、炎症サイトカインによる骨芽細胞におけるRANKLの発現誘導と考えられている。一方、骨芽細胞は破骨細胞分化の抑制因子OPGを分泌する。本研究では、炎症局所に集積する好中球および好中球が放出する主要なプロテアーゼであるエラスターゼがOPGのC末death domainを加水分解すること、好中球および好中球エラスターゼは、骨芽細胞・骨髄細胞共存培養系における破骨細胞分化を促進すること、α1アンチトリプシンは好中球によるOPG分解を阻害することを見出した。以上から、歯周病性歯槽骨破壊に好中球エラスターゼが関与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

歯周病性骨破壊を含め骨吸収を担う破骨細胞分化は、RANKL/OPGの発現比の変化によって制御されると考えられている。一方、我々は世界で初めて、細菌性プロテアーゼによるOPGの分解によるRANKL/OPG比の上昇が破骨細胞分化の調節に重要な役割を持つことを提唱した。本研究は、この概念を発展させるもので、我々自身の持つプロテアーゼが破骨細胞分化調節において同様の役割を持つことを明らかにしたものである。この成果は、歯周病性骨破壊にとどまらず、骨粗鬆症や関節リウマチなど全身性の骨疾患の病態形成の理解に大きく寄与する可能性を持つものであり、それらの疾患の治療法の開発にも重要な示唆を与えるものである。

研究成果

• [雑誌論文] Monocarboxylate transporter-1 promotes osteoblast differentiation via suppression of p53, a negative regulator of osteoblast differentiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasa K, Yoshimura K, Yamada A, Suzuki D, Miyamoto Y, Imai H, Nagayama K, Maki K, Yamamoto M, Kamijo R
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 10579-10579
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28605-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP is a promoter of osteoclast differentiation induced by RANKL (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K.、Miyamoto Y.、Tsukuura R.、Sasa K.、Akaike T.、Fujii S.、Yoshimura K.、Nagayama K.、Hoshino M.、Inoue S.、Maki K.、Baba K.、Chikazu D.、Kamijo R.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 72 ページ: 46-51
  • DOI: 10.1016/j.niox.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨粗鬆症の酸化ストレス病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一, 金子児太郎, 上條竜太郎
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 837-847
• [雑誌論文] Extracellular matrix loss in chondrocytes after exposure to interleukin-1β in NADPH oxidase-dependent manner. (2017)
  • 著者名/発表者名: Funato S, Yasuhara R, Yoshimura K, Miyamoto Y, Kaneko K, Suzawa T, Chikazu D, Mishima K, Baba K, Kamijo R
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 368 号: 1 ページ: 135-144
  • DOI: 10.1007/s00441-016-2551-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP promotes bone growth through expansion of growth plate cartilage (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Marie、Kaneko Kotaro、Miyamoto Yoichi、Yoshimura Kentaro、Suzuki Dai、Akaike Takaaki、Sawa Tomohiro、Ida Tomoaki、Fujii Shigemoto、Ihara Hideshi、Tanaka Junichi、Tsukuura Risa、Chikazu Daichi、Mishima Kenji、Baba Kazuyoshi、Kamijo Ryutaro
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 110 ページ: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nanoindentation time-dependent deformation/recovery suggestive of methylglyoxal induced glycation in calcified nodules (2017)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez Reena、Yoshimura Kentaro、Shibata Yo、Miyamoto Yoichi、Tanaka Reina、Uyama Risa、Sasa Kiyohito、Suzuki Dai、Miyazaki Takashi、Kamijo Ryutaro
  • 雑誌名: Nanomedicine 巻: 13 号: 8 ページ: 2545-2553
  • DOI: 10.1016/j.nano.2017.07.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 一酸化窒素の新規シグナル分子8-nitro-cGMP:その骨伸長における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子児太郎、宮本洋一、近津大地、上條竜太郎
  • 雑誌名: 口腔組織培養学会誌 巻: 26 ページ: 1-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 鈴木大、上條竜太郎、宮本洋一 細菌性プロテアーゼと歯周病性骨破壊 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木大、上條竜太郎、宮本洋一
  • 雑誌名: 細胞 巻: 49 ページ: 559-562
• [雑誌論文] Enhanced and suppressed mineralization by acetoacetate andβ-hydroxybutyrate in osteoblast cultures. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Yoshimura K, Miyamoto Y, Yamamoto M, Kamijo R
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 473 号: 2 ページ: 537-544
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.109
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Degradation of bradykinin by a metalloendopeptidase from Streptococcus pyogenes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, T., Akaike, T., Kawabata, S., Akuta, T., Taruki, C., Yoshitake, J., Hamada, S., Ota, F., Ikarashi, H., Yoshimura, K., Kamijo, R., Maeda, H.
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 58 号: 4 ページ: 167-172
  • DOI: 10.1016/j.job.2016.07.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxygenated Static Preservation of Donation after Cardiac Death Liver Grafts Improves Hepatocyte Viability and Function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yu, J., Murakami, M., Aoki, T., Jiang, B., Jin Z, Koizumi, T., Kusano, M., Kamijo, R., Miyamoto, Y., Enami, Y., Watanabe, M., Otsuka, K
  • 雑誌名: European Surgical Research 巻: 56 号: 1-2 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1159/000441058
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bropirimine inhibits osteoclast differentiation through production of interferon-β. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Mochizuki A, Yoshimura K, Miyamoto Y, Kaneko K, Inoue T, Chikazu D, Takami M, Kamijo R
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 467 号: 1 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.092
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 骨代謝とH2S・RSSシグナル． (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、上條竜太郎
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 34 ページ: 379-383
• [学会発表] 破骨細胞におけるモノカルボン酸トランスポーター（MCT）の役割について． (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井裕子,吉村健太郎,宮本洋一,茶谷昌宏,高見正道,上條竜太郎,山本松男
  • 学会等名: 第65回昭和大学学士会総会
• [学会発表] ビスホスホネートのヒト末梢血単核球に対する作用の解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀧本玲子、宮本洋一、山田 篤、須澤徹夫、笹 清人、上條竜太郎、代田達夫
  • 学会等名: 第65回昭和学士会総会
• [学会発表] Zoledronate promoted the expression of inflammatory cytokines in CD14+ cells in human peripheral blood mononuclear cells and inhibited their differentiation into osteoclasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Miyamoto Y, Yamada A, Suzawa T, Sasa K, Shirota T, Kamijo R
  • 学会等名: The 66th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会
• [学会発表] α-Cyano-4-hydroxycinnamic acid suppresses bone resorption. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Yoshimura K, Miyamoto Y, Chatani M, Takami M, Kaijo R, Yamamoto M
  • 学会等名: American Academy of Periodontlogy 104th Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] モノカルボン酸トランスポーター阻害剤α-Cyano-4- hydroxycinnamic acidは破骨細胞の骨吸収を抑制する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井裕子,吉村健太郎,宮本洋一,茶谷昌宏,高見正道,山本松男,上條竜太郎
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 好中球エラスターゼによるオステオプロテゲリンの分解と破骨細胞分化． (2018)
  • 著者名/発表者名: 十九浦リサ、宮本洋一、近津大地、上條竜太郎．
  • 学会等名: 第36回日本ヒト細胞学会学術集会
• [学会発表] モノカルボン酸トランスポーターを介した骨代謝調節． (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉村健太郎,笹 清人,今井裕子,宮本洋一,山本松男,上條竜太郎
  • 学会等名: 第18回東京骨関節フォーラム
• [学会発表] α-cyano-4-hydroxycinnamic acid は破骨細胞の骨吸収を抑制する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井裕子,吉村健太郎,宮本洋一,山田篤,笹清人,茶谷昌宏,高見正道,山本松男,上條竜太郎
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会
• [学会発表] NADPHオキシダーゼ-2に依存した軟骨基質の減少 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、船登咲映、安原理佳、吉村健太郎、金子児太郎、近津大地、美島健二、馬場一美、上條竜太郎
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] 8-Nitro-cGMP, a downstream signaling molecule of nitric oxide, is a novel regulator of bone metabolism that suppresses mineralization by osteoblasts and enhances differentiation of osteoclasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Kaneko, Yoichi Miyamoto, Kentaro Yoshimura, Takaaki Akaike, Tomoaki Ida, Daichi Chikazu, Ryutaro Kamijo
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会
• [学会発表] Persulfides promote osteoclast differentiation in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: Risa Tsukuura, Yoichi Miyamoto, Kotaro Kaneko, Aoi Oshio, Yuka Iezumi, Mayuko Takenaka, Kana Shirakura, Daichi Chikazu, Ryutaro Kamijo
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会
• [学会発表] Fragmented hyaluronan plays important roles in loss of extracellular matrix and cell death in chondrocytes in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Nagayama, Rika Yasuhara, Yoichi Miyamoto, Kentaro Yoshimura, Kenji Mishima, Kotaro Maki, Ryutaro Kamijo
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会
• [学会発表] モノカルボン酸トランスポーター1は骨芽細分化の新規制御因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹清人、吉村健太郎、宮本洋一、上條竜太郎
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 活性イオウ分子種は破骨細胞分化を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 十九浦リサ、宮本洋一、金子児太郎、近津大地、上條竜太郎
  • 学会等名: 第54回日本口腔組織培養学会
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いた原発性萌出不全発症機序の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 泉田恵理、宮本洋一、山口徹太郎、須澤徹夫、上條竜太郎、槇 宏太郎
  • 学会等名: 第75回日本矯正歯科学会大会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-11-07
• [学会発表] 8-NO2-cGMPは骨の身長を促進する内因性シグナル分子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子児太郎、星野真理江、宮本洋一、赤池孝章、井田智章、藤井重元、近津大地、馬場一美、上條竜太郎
  • 学会等名: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-30
• [学会発表] 8-nitro-cGMPは成長板軟骨で産生される骨伸長因子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、金子児太郎、星野真理恵、赤池孝章、井田智章、藤井重元、馬場一美、近津大地、上條竜太郎
  • 学会等名: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] Bropirimineはinterfon-βの産生を介して破骨細胞分化を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木啓明、望月文子、吉村健太郎、宮本洋一、金子児太郎、近津大地、高見正道、上條竜太郎
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Methylglyoxal promotes formation of calcified nodules by mouse osteoblastic MC3T3-E1 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez R, Yoshimura K, Miyamoto Y, Shibata Y, Miyazaki T, Kamijo R
  • 学会等名: 第3回アジア太平洋骨代謝会議
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-07-20
  • 国際学会
• [学会発表] Functional analysis of parathyroid hormone 1 receptor mutants found in primary failure of tooth eruption. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumida E, Miyamoto Y, Yamaguchi T, Kamijo R, Maki K
  • 学会等名: 92nd Congress of the European Orthodontic Society
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2016-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] 8-Nitro-cGMP promotes elongation of long bones mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Kaneko K, Miyamoto Y, Akaike T, Yoshimura K, Suzuki D, Nagayama K, Maki K, Chikazu D, Baba K, Kamijo R
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Application of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Reactive sulfur species promotes bone elongation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Hoshino M, Miyamoto Y, Yoshimura K, Suzuki D, Tsukiura R, Akaike T, Chikazu D, Baba K, Kamijo R
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Application of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Immediate expression of NOS2 and monocarboxylate transporter-1-dependent delayed expression of NOX2 are required for interleukin-1β-induced cell death in mouse chondrocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Miyamoto Y, Yamada A, Suzawa T, Kamijo R
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Application of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] 8-ニトロ-cGMPは新しい骨伸長因子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会学術集会サテライトシンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] Missense mutations in parathyroid hormone 1 receptor found in patients having primary failure of tooth eruption cause decreased response to parathyroid hormone. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumida E, Miyamoto Y, Yamada A, Saito T, Otsu M, Yamaguchi T, Maki K, Kamijo R
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology Annual Meeting 2015
  • 発表場所: San Diego, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2015-12-12
  • 国際学会
• [学会発表] Phagocyte-type NADPH oxidase-derived reactive oxygen species is crucial for activation of hyaluronidase and degradation of extracellular matrix in chondrocytes stimulated by interleukin-1β. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funato S, Yasuhara R, Miyamoto Y, Yoshimura K, Mishima K, Baba K, Kamijo R
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology Annual Meeting 2015
  • 発表場所: San Diego, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2015-12-12
  • 国際学会
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いた疾患発症機構の解明． (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉田恵理、宮本洋一、山口徹太郎、山田 篤、大津 真、上條竜太郎、槇 宏太郎
  • 学会等名: 第62回 昭和大学学士会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] 炎症性軟骨基質減少の分子メカニズムの解明． (2015)
  • 著者名/発表者名: 船登咲映、安原理佳、宮本洋一、吉村健太郎、美島健二、馬場一美、上條竜太郎
  • 学会等名: 第62回 昭和大学学士会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] Interleukin-1βinduces activation of hyaluronidase and degradation of extracellular matrix in murine chondrocytes in a phagocyte-type NADPH oxidase-derived reactive oxygen species-dependent manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funato S, Yasuhara R, Miyamoto Y, Yoshimura K, Mishima K, Baba K, Kamijo R
  • 学会等名: 第63回 国際歯科研究学会 日本部会 総会・学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-10-30
  • 国際学会
• [学会発表] 内因性活性イオウ種はマウス軟骨細胞の増殖と骨の伸長を促進した． (2015)
  • 著者名/発表者名: 星野真理江，金子児太郎，宮本洋一，近津大地，馬場一美，上條竜太郎
  • 学会等名: 第33回 日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] 8-ニトロ-cGMPはマウス軟骨細胞の増殖と骨の伸長を促進する新規内因性シグナル分子である． (2015)
  • 著者名/発表者名: 星野真理江、宮本洋一、金子児太郎、赤池孝章、近津大地、馬場一美、上條竜太郎
  • 学会等名: 第15回 東京骨関節フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] 8-ニトロ-cGMPは骨伸長を促進する新規内因性シグナル分子である． (2015)
  • 著者名/発表者名: 星野真理江、宮本洋一、金子児太郎、赤池孝章、近津大地、馬場一美、上條竜太郎
  • 学会等名: 第1回 日本骨免疫学会
  • 発表場所: 宮古島
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] 8-Nitro-cGMPはマウス成長板の伸長を促進する． (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一
  • 学会等名: 第14回 松本ボーンフォーラム
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2015-05-15
• [備考] 昭和大学歯学部口腔生化学講座
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~oralbio/