mTOR阻害剤による口内炎の発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15K11309
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 北村 信隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (90224972)
• 研究分担者: 芳澤 享子 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (60303137) ; 中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (80207802) ; 武井 延之 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (70221372)
• 研究協力者: 泉 健次 ; 伊藤 祐子 ; 山本 陽香 ; 大橋 瑠子 ; 藤本 陽子 ; 渡辺 真理
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: mTOR阻害剤 / 口内炎 / 口腔粘膜細胞培養 / シロリムス / 有害事象 / 発症機序 / ヒト口腔粘膜上皮細胞培養 / リンパ脈管筋腫症

研究成果の概要

口内炎に関するin vitroでの基礎的実験として、口腔粘膜細胞を7継代から8継代まで細胞培養した。同培養細胞上にシロリムスを添加し、培養細胞の反応を観察した。その結果、細胞増殖のdoubling timeは0nMに比べ、10nMでは5倍に延長した。DNA合成能は20%程度低下した。形態は0nMでは紡錘形で大きい細胞が多く、1nM 以上では小球形の細胞が増えた。核の面積はシロリムス0nMに比べ、10nMの方が有意に小さかった。細胞の面積はシロリムス0nMに比べ、0.1nM、1nMならびに10nMの方が有意に小さかった。さらにE-Cadherin の発現が抑制され、細胞間接着が脆弱になっていた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者らは、リンパ脈管筋腫症に対するmTOR阻害剤の日米加共同MILES試験の日本側代表として試験の成功に貢献し、ついで安全性確立を目的とした医師主導治験を実施し、LAMに対する世界初の薬事承認に繋げた。その後、結節性硬化症の血管線維腫に対する外用が承認された。現在、難治性リンパ管疾患、限局性皮質異形成II型のてんかん発作、進行性骨化性線維異形成症に対する医師主導治験が進行中であり、益々適応拡大が予想される。mTOR阻害剤により高頻度に発症する有害事象の一つに口内炎があり、患者のQOLを著しく低下させている。mTOR阻害剤による口内炎の発症機序の解明と治療・予防法の確立は喫緊の課題である。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for stomatitis in patients with lymphangioleiomyomatosis during treatment with sirolimus: A multicenter investigator-initiated prospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura N, Seyama K, Inoue Y, Nagai K, Suzuki M, Moriyama H, Takada T, Tazawa R, Hirai T, Mishima M, Hayashida M, Hirose M, Arai T, Sugimoto C, Hattori N, Watanabe K, Tamada T, Akazawa K, Tanaka T, Nakata K.
  • 雑誌名: Pharmacoepidemiol Drug Saf. 巻: 26 号: 10 ページ: 1182-1189
  • DOI: 10.1002/pds.4259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Long-Term Sirolimus Therapy for Asian Patients with Lymphangioleiomyomatosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Mikami A, Kitamura N, Seyama K, Inoue Y, Nagai K, Suzuki M, Moriyama H, Akasaka K, Tazawa R, Hirai T, Mishima M, Hayashida M, Hirose M, Sugimoto C, Arai T, Hattori N, Watanabe K, Tamada T, Yoshizawa H, Akazawa K, Tanaka T, Yagi K, Young LR, McCormack FX, Nakata K
  • 雑誌名: AnnalsATS 巻: 13 号: 11 ページ: 1912-1922
  • DOI: 10.1513/annalsats.201605-335oc
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Megalin-Mediated Tubuloglomerular Alterations in High-Fat Diet-Induced Kidney Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M, Kaneko R, Aoki H, Nakano D, Sasagawa T, Kabasawa H, Kaseda R, Yasukawa R, Ishikawa T, Suzuki A, Sato H, Kageyama S, Tanaka T, Kitamura N, Narita I, Komatsu M, Nishiyama A, Saito A
  • 雑誌名: J Am Soc Nephro 巻: in press 号: 7 ページ: 1996-2008
  • DOI: 10.1681/asn.2015020190
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 特集 LAMに対するシロリムス療法の実用化時代を迎えて シロリムスによる副作用としての口内炎の予防と治療について (2015)
  • 著者名/発表者名: 北村信隆、森山寛史、高田俊範、芳澤享子、中田光
  • 雑誌名: 呼吸と循環 巻: 63 号: 12 ページ: 1167-1175
  • DOI: 10.11477/mf.1404205860
  • ISSN: 0452-3458, 1882-1200
  • 年月日: 2015-12-15
• [学会発表] シロリムスが口腔粘膜細胞の増殖と分化に与える影響に関する研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本陽香
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 口腔粘膜細胞に及ぼすシロリムスの影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤祐子
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
• [学会発表] シロリムス口内炎の発症機序に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中田光、山本陽香、伊藤裕子、北村信隆、武井延之
  • 学会等名: 第3回LAM研究会
• [学会発表] Risk Factors for Stomatitis in Patients with Lymphangioleiomyomatosis During Treatment with Sirolimus: A Multicenter Investigator-Initiated Prospective Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh Nakata,Kuniaki Seyama,Yoshikazu Inoue,Toshinori Takada,Masaru Suzuki,Tsutomu Tamada,Toru Arai,Toyohiro Hirai,Tomohiro Handa,Chikatoshi Sugimoto,Nobutaka Kitamura,Ryushi Tazawa
  • 学会等名: American Thoracic Society 2017 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] シロリムスによる副作用対策 口内炎の管理について (2016)
  • 著者名/発表者名: 北村信隆
  • 学会等名: リンパ脈管筋腫症Web 講演会
  • 発表場所: Jストリーム 六本木スタジオ（東京都港区）
  • 年月日: 2016-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] Early and Late Onset Adverse Events in LAM Patients Treated with Sirolimus for Two Years (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakata K, Inoue Y, Seyama K, Tazawa R, Tamada T, Mikami A, Nakayama H, Suzuki M, Ebina M, Hanaoka M , Hattori N, Hirai T, Arai T, Sugimoto C, Kitamura N, Tanaka T, Akazawa K, Mishima M
  • 学会等名: ATS 2016
  • 発表場所: San Francisco(USA)
  • 年月日: 2016-05-17
  • 国際学会
• [学会発表] Early Intervention with Sirolimus Benefits Mild Lymphangioleiomyomatosis-Related Lung Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Seyama K, Inoue Y, Nagai K, Suzuki M, Moriyama H, Akasaka K, Tazawa R, Hirai T, Mishima M, Hayashida M, Hirose M, Sugimoto C, Arai T, Hattori N, Watanabe K, Mikami A, Tamada T, Yoshizawa H, Akazawa K, Tanaka T, Kitamura N, Nakata K
  • 学会等名: ATS 2016
  • 発表場所: San Francisco(USA)
  • 年月日: 2016-05-17
  • 国際学会
• [学会発表] リンパ脈管筋腫症（LAM）に対するシロリムスによる口内炎について (2015)
  • 著者名/発表者名: 北村信隆、芳澤享子、中田光
  • 学会等名: 第60回日本口腔外科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] 口内炎の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北村信隆
  • 学会等名: 平成27年度日本医療研究開発機構研究費第1回班会議
  • 発表場所: 千里中央ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2015-10-12
• [学会発表] 口内炎に対する予防と治療について (2015)
  • 著者名/発表者名: 北村信隆
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17
  • 招待講演
• [備考] リンパ脈管筋腫症患者に対するシロリムス投与による口内炎発症のリスクファクター
  • URL: http://www.bmrctr.jp/lam/data/research02.html
• [備考] シロリムス口内炎の予防
  • URL: http://www.bmrctr.jp/lam/
• [備考] アジア人リンパ脈管筋腫症患者に対するシロリムス長期投与の効果と安全性
  • URL: http://www.bmrctr.jp/lam/data/research01.html
• [備考] リンパ脈管筋腫症Web講演会 シロリムスによる副作用対策 口内炎の管理について
  • URL: https://nobelpark.jp/member/Rapalimus/guide/