低容量の慢性ストレスによる細胞内シグナル経路制御破綻の機構解明

• 研究課題/領域番号: 15K12220
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 環境影響評価
• 研究機関: 国立保健医療科学院
• 研究代表者: 志村 勉 国立保健医療科学院, その他部局等, 上席主任研究官 (40463799)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ミトコンドリア / 活性酸素 / 低線量放射線 / サイクリンD1 / AKT / 放射線 / 酸化ストレス / ストレス応答

研究成果の概要

これまでの解析から、長期の放射線照射では、ミトコンドリア由来の活性酸素による酸化ストレスの影響が大きいことを報告している。本研究では、活性酸素の標的酵素の一つとしてAKTの脱リン酸化酵素protein　phosphatase 2A(PP2A)を同定し、放射線によるAKT恒常的活性化の原因であることを明らかにした。AKT恒常的活性化は、AKT経路の下流の細胞周期制御因子サイクリンD1の発現を亢進する。サイクリンD1の発現異常は、DNA複製阻害によるDNA損傷の形成で、ゲノム不安定性を誘導する。以上より、放射線によるゲノム不安定性誘導に関わるAKT/サイクリンD1経路異常の分子機構を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of Rev1 promotes the development of carcinogen-induced intestinal adenomas via accumulation of point mutation and suppression of apoptosis proportionally to the Rev1 expression level. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamiya K, Sasatani M, Xi Y, Kajimura J, Kawamura T, Piao J, Masuda Y, Honda H, Kubo K, Mikamoto T, Watanabe H, Xu Y, Kawai H, Shimura T, Noda A, Hamasaki K, Kusunoki Y, Zaharieva E.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparison of radiation-induced mitochondrial damage between neural progenitor stem cells and differentiated cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Sasatani M, Kawai H, Kamiya K, Kobayashi J, Komatsu K, Kunugita N.
  • 雑誌名: Cell Cycle. 巻: 16 号: 6 ページ: 565-573
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1284716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting the AKT/cyclin D1 pathway to overcome intrinsic and acquired radioresistance of tumors for effective radiotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimura T
  • 雑誌名: Int J Radiat Biol. 巻: 93 号: 4 ページ: 381-385
  • DOI: 10.1080/09553002.2016.1257832
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial reactive oxygen species-mediated genomic instability in low-dose irradiated human cells through nuclear retention of cyclin D1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimura T and Kunugita N
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 15 号: 11 ページ: 1410-1414
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1170271
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Severe mitochondrial damage associated with low-dose radiation sensitivity in ATM- and NBS1-deficient cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Kobayashi J, Komatsu K, Kunugita N.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 15 号: 8 ページ: 1099-1107
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1156276
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial reactive oxygen species perturb AKT/cyclin D1 cell cycle signaling via oxidative inactivation of PP2A in low-dose irradiated human fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Sasatani M, Kamiya K, Kawai H, Inaba Y, Kunugita N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 3 ページ: 3559-70
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6518
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systematic Protein Level Regulation via Degradation Machinery Induced by Genotoxic Drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: Kume K, Ishida K, Ikeda M, Takemoto K, Shimura T, Young L, Nishizuka SS.
  • 雑誌名: J Proteome Res 巻: 15 号: 1 ページ: 205-15
  • DOI: 10.1021/acs.jproteome.5b00759
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Efficiency of Excess Monitoring for Beef after the Fukushima Accident (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Yamaguchi I, Terada H, Yunokawa T, Svendsen E.R., Kunugita N.
  • 雑誌名: Food Safety 巻: 3 号: 3 ページ: 84-91
  • DOI: 10.14252/foodsafetyfscj.2015018
  • NAID: 130005102519
  • ISSN: 2187-8404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SUMOylation of xeroderma pigmentosum group C protein regulates DNA damage recognition during nucleotide excision repair (2015)
  • 著者名/発表者名: Akita M
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 10984-10984
  • DOI: 10.1038/srep10984
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The DNA repair endonuclease Mus81 facilitates fast DNA replication in the absence of exogenous damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fu H, Martin M, Regairaz M, Huang L, You Y, Lin C, Ryan M, Kim R, Shimura T, Pommier Y, Aladjem M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1038/ncomms7746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A comparison of radiation-induced mitochondrial damage between neural progenitor stem cells and differentiated cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Sasatani M, Kawai H, Kamiya K and Kunugita N.
  • 学会等名: The 1st international symposium of the network-type joint usage/research center for radiation disaster medical science
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2017-02-21
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial DNA damage responses in ATM- and NBS1-deficient cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Kobayashi J, Komatsu K, Kunugita N.
  • 学会等名: 第59回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] 低線量長期放射線照射におけるミトコンドリア由来活性酸素の蓄積と酸化ストレスによる細胞周期制御機構への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 志村勉、笹谷めぐみ、河合秀彦、神谷研二、欅田 尚樹.
  • 学会等名: 第59回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] DNA damage signaling guards against perturbation of cyclin D1 expression by low-dose long-term fractionated radiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Shimura, Junya Kobayashi, Kenshi Komatsu, Naoki Kunugita.
  • 学会等名: 15th International congress of radiation research
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会