p53依存的グルタミン代謝調節分子GLS2 によるNASH-HCC病態制御の役割

• 研究課題/領域番号: 15K14375
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: NASH / 生活習慣病 / 肝臓がん / グルタミン代謝 / がん抑制遺伝子 / 肥満 / 癌抑制遺伝子 / 肝細胞癌

研究成果の概要

NASH・生活習慣病の病態形成にp53がどのようなメカニズムを介して関与するかを明らかにすることが期待されている。我々はグルタミン代謝の鍵となるGLS2が、p53の下流として、エネルギー産生や抗酸化作用を発揮することを明らかとした。これは、癌遺伝子MYCがGLS1を制御することと相反し、グルタミンパラドックスという概念を提唱できた。マウス肥満モデルでは、高脂肪食負荷マウスの脂肪や脂肪肝、NASH肝においてGLS2は有意に増加し、逆にHCCになると発現は低下していた。KOマウスの解析から、GLS2のノックアウトマウスは、NASHが進展し、癌と生活習慣病を結ぶ分子機構に関与することが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University,/Dept. of Biological Sciences(米国)
• [国際共同研究] California Institute of Technology,/Division of Biology(米国)
• [国際共同研究] コロンビア大学(米国)
• [雑誌論文] Role of miRNAs in the pathogenesis and susceptibility of diabetes mellitus (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N and Tanaka T
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 62 号: 2 ページ: 141-150
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.150
  • NAID: 40021064716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Kitajima S, Li F, Cheng C, Takegami Y, Hayashi N, Nishimoto Y, Nagatani N, Kohno S, Muranaka S, Nishiuchi T, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 ページ: 13872-13885
  • NAID: 120006226780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-FIRs (PUF60) auto-antibodies are detected in the sera of early-stage colon cancer patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Hoshino T, Hiwasa T, Satoh M, Rahmutulla B, Tsuchida S, Komukai Y, Tanaka T, Matsubara H, Shimada H, Nomura F, Matsushita K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7 ページ: 82493-82503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cushing syndrome due to ACTH-secreting pheochromocytoma aggravated by a glucocorticoid-driven positive-feedback loop. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuma I, Higuchi S, Fujimoto M, Takiguchi T, Nakayama A, Tamura A, Kohno T, Komai E, Shiga A, Nagano H, Hashimoto N, Suzuki S, Mayama T, Koide H, Ono K, Sasano H, Tatsuno I, Yokote K, Tanaka T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 101 ページ: 841-846
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Akt1-mediated Gata3 phosphorylation controls the repression of IFNγ in memory-type Th2 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa H, Tanaka T, Endo Y, Kato M, Shinoda K, Suzuki A, Motohashi S, Matsumoto M, Nakayama K, Nakayama T.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: - 号: 1 ページ: 11289-11289
  • DOI: 10.1038/ncomms11289
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical predictors of prolonged postresection hypotension after laparoscopic adrenalectomy for pheochromocytoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Namekawa T, Utsumi T, Kawamura K, Kamiya N, Imamoto T, Takiguchi T, Hashimoto N, Tanaka T, Naya Y, Suzuki H, Ichikawa T.
  • 雑誌名: Surgery 巻: 159(3) 号: 3 ページ: 763-770
  • DOI: 10.1016/j.surg.2015.09.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GERMLINE DELETION OF ARMC5 IN FAMILIAL PRIMARY MACRONODULAR ADRENAL HYPERPLASIA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Tatsuno I, Oohara E, Nakayama A, Komai E, Shiga A, Kono T, Takiguchi T, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Hashimoto N, Mayama T, Koide H, Sasano H, Nakatani Y, Imamoto T, Ichikawa T, Yokote K, Tanaka T.
  • 雑誌名: Endocr Pract. 巻: 21 号: 10 ページ: 1152-60
  • DOI: 10.4158/ep15756.or
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cushing Syndrome Due to ACTH-Secreting Pheochromocytoma, Aggravated by Glucocorticoid-Driven Positive-Feedback Loop. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuma I, Higuchi S, Fujimoto M, Takiguchi T, Nakayama A, Tamura A, Kohno T, Komai E, Shiga A, Nagano H, Hashimoto N, Suzuki S, Mayama T, Koide H, Ono K, Sasano H, Tatsuno I, Yokote K, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 101(3) 号: 3 ページ: 841-846
  • DOI: 10.1210/jc.2015-2855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk of New-Onset Dyslipidemia After Laparoscopic Adrenalectomy in Patients with Primary Aldosteronism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaga M, Utsumi T, Tanaka T, Kono T, Nagano H, Kawamura K, Kamiya N, Imamoto T, Nihei N, Naya Y, Suzuki H, Ichikawa T.
  • 雑誌名: World J Surg. 巻: 39(12) 号: 12 ページ: 2935-2940
  • DOI: 10.1007/s00268-015-3197-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unsuppressed lipolysis in adipocytes is linked with enhanced gluconeogenesis and altered bile acid physiology in Insr(P1195L/+) mice fed high-fat-diet. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lee EY, Sakurai K, Zhang X, Toda C, Tanaka T, Jiang M, Shirasawa T, Tachibana K, Yokote K, Vidal-Puig A, Minokoshi Y, Miki T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 30 号: 1 ページ: 17565-17565
  • DOI: 10.1038/srep17565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 腹壁膿腫による高血糖・異化亢進を認め遷延性低アルブミン血症を呈した高度肥満症の1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 駒井絵里、田村愛、藤本真徳、志賀明菜、河野貴史、石川耕、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-01-23
• [学会発表] RNAシークエンスとメチル化解析から捉えた異所性ACTH産生褐色細胞腫の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐久間一基、藤本真徳、樋口誠一郎、小野克彦、笹野公伸、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
• [学会発表] 肥満と癌の共通の分子基盤としてのPhosphate Activated Glutaminase(GLS2)の役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子、中山哲俊、藤本真徳、田村愛、駒井絵里、志賀明菜、佐久間一基、永野秀和、小出尚史、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン（東京都江東区）
• [学会発表] ES・iPS細胞機能調節と機能的甲状腺細胞作製における最近の話題 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中知明
  • 学会等名: 第48回日本甲状腺外科学会学術集会
  • 発表場所: 青山ダイヤモンドホール(東京都港区)
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] A case of Werner syndrome complicated with isolated adrenocorticotropic hormone deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Baba, Kana Ide, Hirotake Tokuyama, Kazuki Kobayashi, Minoru Takemoto, Tomoaki Tanaka, Koutaro Yokote
  • 学会等名: IAGG ASIA/OCEANIA 2015
  • 発表場所: Chiang Mai, Thailand
  • 年月日: 2015-10-19
• [学会発表] 実地臨床における2型糖尿病肥満患者へのイプラグリプロジンの有効性の検討。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野貴史、駒井絵里、滝口朋子、内田大学、中村晋、田村愛、藤本真徳、樋口誠一郎、志賀明菜、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 2型糖尿病患者におけるリキシセナチドの有用性の後ろ向き検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤本真徳、河野貴史、内田大学、中村晋、滝口朋子、駒井絵里、志賀明菜、樋口誠一郎、佐久間一基、永野秀和、橋本直子、鈴木佐和子、小出尚史、吉田知彦、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 肥満2型糖尿病におけるリラグルチドの肝障害改善効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村愛、永野秀和、滝口朋子、内田大学、中村晋、鈴木佐和子、小出尚史、橋本直子、間山貴文、樋口誠一郎、志賀明菜、河野貴文、駒井絵里、藤本真徳、龍野一郎、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] Incidentalomaを契機に発見された副腎myelolipoma(AML)の臨床的特徴 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石田晶子、樋口誠一郎、田村愛、藤本真徳、駒井絵里、志賀明菜、中山哲俊、河野貴史、滝口朋子、橋本直子、間山貴文、鈴木佐和子、小出尚史、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] ACTH非依存性大結節性副腎皮質過形成(PMAH)によるサブクリニカルクッシング症候群(SCS)を合併した1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大久保友子、小出尚史、藤本真徳、田村愛、駒井絵里、河野貴史、滝口朋子、中山哲俊、樋口誠一郎、橋本直子、間山貴文、鈴木佐和子、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 副腎偶発腫として発見された、バソプレッシン反応性を有する原発性アルドステロン症合併サブクリニカルクッシング症候群の一例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大野友寛、間山貴文、田村愛、駒井絵里、橋本直子、鈴木佐和子、小出尚史、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 治療抵抗性高血圧を契機に発見されたクッシング症候群を呈するAIMAHの一例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前田祐香里、鈴木佐和子、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 下錐体静脈サンプリングが局在診断に有用であった、左副腎結節を伴うGR反応性Cushing病の1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉井聡美、橋本直子、田村愛、桶谷優、藤本真徳、中山哲俊、小出尚史、石渡規生、堀口健太郎、小林英一、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 初回手術後寛解し9年後に再発を認めたUSP8体細胞変異陽性クッシング病の1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南塚拓也、河野貴史、太田聡、中谷行雄、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 症例から診る原発性アルドステロン症- 症例から学ぶその分子病態- (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中知明
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] ヒト脂肪組織におけるT細胞制御シグナル解析と肥満の関わり (2015)
  • 著者名/発表者名: 駒井絵里、永野秀和、藤本真徳、田村愛、河野貴史、滝口朋子、中山哲俊、佐久間一基、樋口誠一郎、橋本直子、鈴木佐和子、間山貴文、小出尚史、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第33回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 幕張国際研修センター(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2015-06-27
• [学会発表] 脂肪細胞分化における転写因子p53のエネルギー調節作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永野秀和、駒井絵里、中山哲俊、滝口朋子、佐久間一基、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] 著明な低Na血症と内分泌異常を合併したVGKC複合体抗体関連辺縁系脳炎の1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本直子、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] 癌幹細胞制御を目指した転写因子p53とGATA3-Ruvbl2コンプレックスの機能的役割と乳癌患者における予後・悪性度との関わり (2015)
  • 著者名/発表者名: 中山哲俊、鈴木佐和子、橋本直子、永野秀和、小田瑞穂、松本雅記、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] 褐色細胞腫/パラガングリオーマ(PGL/PCC)腫瘍組織を用いた低酸素応答経路とミトコンドリア代謝/腫瘍シグナル解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 滝口朋子、佐久間一基、中山哲俊、駒井絵里、志賀明菜、河野貴史、樋口誠一郎、永野秀和、橋本直子、間山貴文、鈴木佐和子、小出尚史、吉田知彦、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] コルチゾール産生腺腫におけるPRKACA/GNAS変異解析と臨床的・分子生物学的特徴の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 駒井絵里、志賀明菜、滝口朋子、河野貴史、樋口誠一郎、佐久間一基、永野秀和、橋本直子、鈴木佐和子、小出尚史、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] AIMAHにおけるWNT/β-cateninの活性化と特異的なステロイド合成酵素発現パターン (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子、龍野一郎、中山哲俊、鈴木穣、菅野純夫、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] APA体細胞変異解析とRNA-seqから捉えたPA病勢に関わるGPCRの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野貴史、永野秀和、駒井絵里、志賀明菜、中山哲俊、滝口朋子、樋口誠一郎、佐久間一基、橋本直子、鈴木佐和子、小出尚史、吉田知彦、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] 新規NFATc1結合候補分子WHSC1のNFATc1下流遺伝子発現における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田知彦、中山哲俊、小出尚史、鈴木穣、菅野純夫、龍野一郎、横手幸太郎、田中知明
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] ゲノム編集技術を用いたヒトES/iPS細胞分化制御における癌抑制遺伝子p53の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口誠一郎、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] p53下流遺伝子FDXRの鉄代謝調節を介したNAFLDにおける役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐久間一基、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] 癌抑制遺伝子p53によるグルタミン代謝調節作用の生活習慣病と癌における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子、中山哲俊、李恩瑛、三木隆司、田中知明
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] T細胞制御分子GATA3の脂肪細胞分化と脂肪組織における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 駒井絵里、永野秀和、中山哲俊、佐久間一基、間山貴文、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] PA合併SCSと非合併例のKCNJ5変異とステロイド合成酵素遺伝子解析およびその臨床的特徴 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小出尚史、藤本真徳、駒井絵里、志賀明菜、滝口朋子、佐久間一基、樋口誠一郎、永野秀和、橋本直子、鈴木佐和子、吉田知彦、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 術前に悪性の診断が困難であった悪性褐色細胞腫(MPC)の2例と腫瘍における増殖関連因子の発現解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤本真徳、滝口朋子、駒井絵里、志賀明菜、中山哲俊、樋口誠一郎、佐久間一基、永野秀和、橋本直子、鈴木佐和子、小出尚史、吉田知彦、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Angio CT併用下選択的副腎静脈採血の方法とAPA局在診断の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永野秀和、藤本真徳、河野貴史、駒井絵里、志賀明菜、滝口朋子、中山哲俊、佐久間一基、樋口誠一郎、橋本直子、鈴木佐和子、小出尚史、吉田知彦、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-23
• [図書] 再生医療iPSと老化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐久間一基、田中知明
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨牀社