Driver Oncogeneの相互排他性は偶然か必然か？

• 研究課題/領域番号: 15K14412
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 主任研究員 (60435542)
• 連携研究者: 藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 分子標的治療 / 肺腺がん / がん遺伝子 / 相互排他性 / チロシンキナーゼ / 過剰活性化 / 細胞死 / がん / Driver oncogene

研究成果の概要

次世代シーケンサーなどの革新的技術の進歩に伴い、がんの遺伝子異常が網羅的に明らかにされてきた。そのなかで、ドライバーがん遺伝子の変異には相互排他性が見られることが知られているが、そのことが偶然なのか必然によるのかわかっていない。本研究では、ドライバーオンコジーンからのシグナルには適正量が存在し、多すぎても腫瘍にとってネガティブに働くため、相互排他性が結果として生まれているという仮説の下、研究を行ってきた。その結果、ROS1融合遺伝子陽性がん細胞モデルにおいてドライバーがん遺伝子からのシグナルが過剰になると細胞増殖シグナルが細胞死を誘導すること、さらにその下流の因子の関連因子の発見に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] APC mutations as a predictive biomarker for sensitivity to tankyrase inhibitors in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Tanaka, Tetsuo Mashima, Anna Mizutani, Ayana Sato, Aki Aoyama, Bo Gong, Haruka Yoshida, Yukiko Muramatsu, Kento Nakata, Masaaki Matsuura, Ryohei Katayama, Satoshi Nagayama, Naoya Fujita, Yoshikazu Sugimoto, Hiroyuki Seimiya
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 巻: 16 号: 4 ページ: 739-751
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken Uchibori, Naohiko Inase, Mitsugu Araki, Mayumi Kamada, Shigeo Sato, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 14768-14768
  • DOI: 10.1038/ncomms14768
  • NAID: 120006027079
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Therapeutic strategies and mechanisms of drug resistance in anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katayama R
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: in press ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I, Katayama R, Engelman JA, Shaw AT, et al.
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 6 号: 10 ページ: 1118-1133
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-16-0596
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] P-glycoprotein mediates ceritinib resistance in anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katayama R*, Sakashita T, Yanagitani N, Ninomiya H, Horiike A, Friboulet L, Gainor JF, Motoi N, Dobashi A, Sakata S, Tambo Y, Kitazono S, Sato S, Koike S, Iafrate AJ, Mino-Kenudson M, Ishikawa Y, Shaw AT, Engelman JA, Takeuchi K, Nishio M*, Fujita N*
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 3 ページ: 54-66
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase in lung cancer: a paradigm for precision cancer medicine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katayama R*, Lovly CM, Shaw AT
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 21 号: 10 ページ: 2227-2235
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-14-2791
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Inhibitor deprivation mediated excessive oncogene signaling in drug resistant cancers induces both growth and apoptosis signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayato Ogura, Jun Adachi, Takeshi Tomonaga, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 学会等名: AACR 2017
  • 発表場所: ワシントン, 米国
  • 年月日: 2017-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] ドライバーがん遺伝子陽性がんにおける分子標的薬耐性機構とその検索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第1回Liquid Biopsy研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-01-21
  • 招待講演
• [学会発表] ALK戦線異常アリ：多様なTKI耐性機構とその克服 (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第57回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor cell and stromal cell mediated drug resistance in driver oncogene positive non-small cell lung cance (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] FGFR3またはcMETの過剰活性化を介したALK阻害薬耐性機構の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Sumie Koike, Tomoko Oh-hara, Makoto Nishio, Naoya Fujita
  • 学会等名: 第20回 日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 大分県別府市
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] 肺がん臨床検体を用いた分子標的薬耐性機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 平成27年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京、学術総合センター
  • 年月日: 2016-02-09
  • 招待講演
• [学会発表] ALK阻害薬耐性の分子基盤 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第56回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2015-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] Novel ceritinib resistance mechanisms: new resistant mutation, fibroblast growth factor receptor 3 overexpression and cMET amplification-mediated ceritinib resistance (2015)
  • 著者名/発表者名: yohei Katayama, Takuya Sakashita, Noriko Yanagitani, Kengo Takeuchi, Makoto Nishio, Naoya Fujita
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: 米国、ボストン
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Resistance mechanisms to molecular targeted therapy in ALK or ROS1 rearranged non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第５３回 日本癌治療学会総会
  • 発表場所: 京都国際会議場、京都
  • 年月日: 2015-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of the ALK-TKI resistant cells mediated by secondary mutations or bypass pathway activation (2015)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵、坂下卓也、西尾誠人、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第７４回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] Molecular mechanisms of the resistance to ALK- or ROS1-TKIs in ALK or ROS1 rearranged non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第７４回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of the TKI resistance in lung cancer ～TKI-resistance in fusion gene driven lung cancer～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第１３回 日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2015-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] 培養細胞株と患者検体を用いたALK阻害薬耐性機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、小池清恵、西尾誠人、藤田直也
  • 学会等名: 第１９回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル、愛媛
  • 年月日: 2015-06-10
• [備考] EGFR変異陽性肺がんに対する新規耐性克服療法を発見 ～今後予想されるオシメルチニブ耐性の克服へ～
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/news/4824.html
• [備考] 【プレスリリース】 ALK陽性肺がんに対する治療薬耐性の原因を発見 ～より効果的な治療法の選択へ道～
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/news/4146.html
• [産業財産権] EGFR-TKI耐性を獲得した肺癌の治療薬 (2016)
  • 発明者名: 片山量平、内堀健、藤田直也
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-12-06