活性硫黄による心臓冬眠化の分子制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K14959
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設)
• 研究代表者: 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 循環器 / 薬理学 / 生理学 / レドックス / 親電子 / イオウ / 活性イオウ / 心臓 / 冬眠化 / 活性酸素 / 心不全

研究成果の概要

我々は酸素を利用してエネルギーを産生している。その一方で、酸素はより親電子性の高い物質（親電子物質）に変換しやすい性質をもち、親電子物質は細胞内の生体分子と不可逆的に反応することで病態を引き起こす。我々は生体内に存在する求核性の高いイオウ（活性イオウ）が親電子物質の解毒・代謝に重要な役割を果たすことを見出した。活性イオウの生成酵素を同定し、これを発現させることで心不全リスクが軽減することがわかった。

研究成果

• [国際共同研究] Sabah大学医学部(マレーシア)
• [国際共同研究] Mahidol大学(タイ)
• [国際共同研究] Catholic University of Argentina(アルゼンチン)
• [国際共同研究] NIEHS(米国)
• [国際共同研究] Mahidol University(タイ)
• [国際共同研究] Sabah University(マレーシア)
• [雑誌論文] Purinergic P2Y6 receptors: a new therapeutic target of age-dependent hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Sunggip C, Nishimura A, Shimoda K, Numaga-Tomita T, Tsuda M, and Nishida M. M
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 120 ページ: 51-59
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2017.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MiR30-GALNT1/2 Axis-Mediated Glycosylation Contributes to the Increased Secretion of Inactive Human Prohormone for Brain Natriuretic Peptide (proBNP) From Failing Hearts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Fujishima A, Oka S, Tsutamoto T, Kinoshita H, Nakao K, Cho K, Inazumi H, Okamoto H, Nishida M, Kato T, Fukushima H, Yamashita JK, Wijnen WJ, Creemers EE, Kangawa K, Minamino N, Nakao K, Kimura T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 2
  • DOI: 10.1161/jaha.116.003601
  • NAID: 120007100125
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Redox regulation of electrophilic signaling by reactive persulfides in cardiac cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Nishimura A, Matsunaga T, Motohashi H, Kasamatsu S, Akaike T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 印刷中 ページ: 30033-3
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPC3 participates in angiotensin II type 1 receptor-dependent stress-induced slow increase in intracellular Ca2+ concentration in mouse cardiomyocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Iribe G, Kaneko T, Takahashi K, Numaga-Tomita T, Nishida M, Birnbaumer L, Naruse K.
  • 雑誌名: J. Physiol. Sci. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0519-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPC3-GEF-H1 axis mediates pressure overload-induced cardiac fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Numaga-Tomita T., Kitajima N., Kuroda T., Nishimura A., Miyano K., Yasuda S., Kuwahara K., Sato Y., Ide T., Birnbaumer L., Sumimoto H., Mori Y. and Nishida M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 39383-39383
  • DOI: 10.1038/srep39383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRPC3 positively regulates reactive oxygen species driving maladaptive cardiac remodeling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N., Numaga-Tomita T., Watanabe M., Kuroda T., Nishimura A., Miyano K., Yasuda S., Kuwahara K., Sato Y., Ide T., Birnbaumer L., Sumimoto H., Mori Y. and Nishida M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 37701-37701
  • DOI: 10.1038/srep37001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Methylmercury, an environmental electrophile capable of activation and disruption of the Akt/CREB/Bcl-2 signal transduction pathway in SH-SY5Y cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Unoki T, Abiko Y, Toyama T, Uehara T, Tsuboi K, Nishida M, Kaji T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 28944-28944
  • DOI: 10.1038/srep28944
  • NAID: 120007135346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of radioiodinated probes to evaluate the biodistribution of a potent TRPC3 inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Hagimori, T. Murakami, K. Shimizu, M. Nishida, T. Ohshima, T. Mukai
  • 雑誌名: MedChemComm 巻: 7 号: 5 ページ: 1003-1006
  • DOI: 10.1039/c6md00023a
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redox signaling regulated by an electrophilic cyclic nucleotide and reactive cysteine persulfides (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Sawa T, Nishida M, Ihara H, Ida T, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys. 巻: 595 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1016/j.abb.2015.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redox signaling regulated by electrophiles and reactive sulfur species (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kumagai Y, Ihara H, Fujii S, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 58 号: 2 ページ: 91-98
  • DOI: 10.3164/jcbn.15-111
  • NAID: 130005132519
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRPC3 amplifies B cell receptor-induced ERK signaling via protein kinase D-dependent Rap1 activation (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Numaga-Tomita, M. Nishida, J.W. Jr. Putney and Y. Mori
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 473(2) 号: 2 ページ: 201-210
  • DOI: 10.1042/bj20150596
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sustained betaAR stimulation mediates cardiac insulin resistance in a PKA-dependent manner (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Mangmool, T. Denkaew, S. Phosri, D. Pinthong, W. Parichatikanond, T. Shimauchi and M. Nishida
  • 雑誌名: Mol. Endocrinol. 巻: 30(1) 号: 1 ページ: 118-132
  • DOI: 10.1210/me.2015-1201
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening of Transient Receptor Potential Canonical Channel Activators Identifies Novel Neurotrophic Piperazine Compounds (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Sawamura, M. Hatano, Y. Takada, K. Hino, T. Kawamura, J. Tanikawa, H. Nakagawa, H. Hase, A. Nakao, M. Hirano, R. Rotrattanadumrong, S. Kiyonaka, M.X. Mori, M. Nishida, Y. Hu, R. Inoue, R. Nagata and Y. Mori
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 89(3) 号: 3 ページ: 348-363
  • DOI: 10.1124/mol.115.102863
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The purinergic P2Y6 receptor heterodimerizes with the angiotensin AT1 receptor to promote angiotensin II-induced hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Nishimura, C. Sunggip, H. Tozaki-Saitoh, T. Shimauchi, T. Numaga-Tomita, K. Hirano, T. Ide, J-M. Boeynaems, H. Kurose, M. Tsuda, B. Robaye, K. Inoue and M. Nishida
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: Jan 19;9(411) 号: 411
  • DOI: 10.1126/scisignal.aac9187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Divergent Roles of CAAX Motif-signaled Posttranslational Modifications in the Regulation and Subcellular Localization of Ral GTPases (2015)
  • 著者名/発表者名: LR Gentry, A. Nishimura, A.D. Cox, T.D. Martin, D. Tsygankov, M. Nishida, T.C. Elston and C.J. Der
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290(37) 号: 37 ページ: 22851-22861
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.656710
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive sulfur species-mediated activation of the Keap1-Nrf2 pathway by 1,2-napthoquinone through sulfenic acids formation under oxidative stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Abiko Y, Ida T, Miura T, Kakehashi H, Ishii I, Nishida M, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 838-847
  • DOI: 10.1021/tx500416y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Myocardial early senescence mediated by mitochondria-cytoskeleton interaction (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan (international symposium)
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama, Kanagawa
  • 年月日: 2016-12-01
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of cardiac oxygen remodeling via electrophilic modification of Drp1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 89th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society (international symposium)
  • 発表場所: Sendai International Conference Center, Sendai, Miyagi
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] TRPC channels in cardiovascular stress resilience (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: International and Interdisciplinary Symposium 2016 “Towards a New Era of Cardiovascular Research”
  • 発表場所: Tokyo Medical and Dental University, Bunkyo-ku, Tokyo
  • 年月日: 2016-07-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Redox regulation of G proteins in cardiac remodeling (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: Sendai International Conference Center, Sendai, Miyagi
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] 活性イオウによる心筋のストレス適応・不適応の分子制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 日本獣医学会比較薬理毒性分科会
  • 発表場所: 日本大学、神奈川県藤沢市
  • 招待講演
• [学会発表] Imitation of kinesitherapy by inhibition of TRPC6 channel activities (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Nishida
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015)
  • 発表場所: 熊本大学（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Negative regulation of cardiac remodeling by S-polythiolation of G proteins (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Nishida
  • 学会等名: 2nd Symposium of SPU Innovative Project for Pharmaceutical Analyses of Covalent Modification in Biomolecule
  • 発表場所: 昭和薬科大学（東京都町田市）
  • 年月日: 2015-08-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 心循環シグナル研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/circulation/
• [備考] 生理学研究所心循環シグナル研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/circulation
• [産業財産権] Drp1重合阻害剤 (2015)
  • 発明者名: 西田基宏、石川達也
  • 権利者名: 味の素株式会社、自然科学研究機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-11-20
  • 外国