活動する患者由来アストロサイトを用いた自閉スペクトラム症候群の分子病態研究

• 研究課題/領域番号: 15K14963
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中澤 敬信 大阪大学, 歯学研究科, 准教授 (00447335)
• 連携研究者: 橋本 均 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30240849) ; 橋本 亮太 大阪大学, 大学院連合小児発達学研究科, 准教授 (10370983) ; 栗生 俊彦 徳島文理大学, 薬学部, 講師 (10401374)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / 分子病態 / iPS細胞 / 神経細胞の発達 / ニューロン / アストロサイト / 神経系発達 / iPS細胞関連技術

研究成果の概要

研究代表者らが同定した自閉症と関連する以下の遺伝子について、遺伝子産物の機能や変異の表現型を明らかにした。
（１）POGZ遺伝子の自閉症との関連性が示唆されているQ1042R変異によりPOGZとDNAとの会合が50％程度まで減少することを初めて明らかにした（Matsumura et al., J. Mol. Psy. 2016）。また、POGZが神経系細胞の発達に関与する遺伝子群を制御していることを明らかにした。
（２）複数家系の自閉症患者から変異が同定されているASD23遺伝子について、アストロサイトに高発現していること、および神経系の発達を制御していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of Clozapine on DNA Methylation in Peripheral Leukocytes from Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Numata S, Tajima A, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Watanabe S, Umehara H, Shimodera S, Nakazawa T, Kikuchi M, Nakaya A, Hashimoto H, Imoto I, Hashimoto R, Ohmori T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 号: 3 ページ: 632-632
  • DOI: 10.3390/ijms18030632
  • NAID: 120006535029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential gene expression profiles in neurons generated from lymphoblastoid B-cell line-derived iPS cells from monozygotic twin cases with treatment-resistant schizophrenia and discordant responses to clozapine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Kikuchi M, Ishikawa M, Yamamori H, Nagayasu K, Matsumoto T, Fujimoto M, Yasuda Y, Fujiwara M, Okada S, Matsumura K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Numata S, Takuma K, Akamatsu W, Okano H, Nakaya A, Hashimoto H, Hashimoto R.
  • 雑誌名: Schizophr Res. 巻: 181 ページ: 75-82
  • DOI: 10.1016/j.schres.2016.10.012
  • NAID: 120007037467
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Double In situ Hybridization for MicroRNAs and mRNAs in Brain Tissues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Kakihara S, Miura H, Okada R, Hayata-Takano A, Hazama K, Niu M, Shintani N, Nakazawa T, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci. 巻: 9 ページ: 126-126
  • DOI: 10.3389/fnmol.2016.00126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical involvement of the orbitofrontal cortex in hyperlocomotion induced by NMDA receptor blockade in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Kuwaki T, Nakazawa T, Yamaguchi S, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 480 号: 4 ページ: 558-563
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of Brain-Enriched Guanylate Kinase-Associated Protein (BEGAIN) in Chronic Pain after Peripheral Nerve Injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katano T, Fukuda M, Furue H, Yamazaki M, Abe M, Watanabe M, Nishida K, Yao I, Yamada A, Hata Y, Okumura N, Nakazawa T, Yamamoto T, Sakimura K, Takao T, Ito S.
  • 雑誌名: eNeuro. 巻: 3 号: 5 ページ: 0110-16
  • DOI: 10.1523/eneuro.0110-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 signaling mediated by the CRTH2 receptor is involved in MK-801-induced cognitive dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onaka Y, Shintani N, Nakazawa T, Kanoh T, Ago Y, Matsuda T, Hashimoto R, Ohi K, Hirai H, Nagata KY, Nakamura M, Kasai A, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Takuma K, Ogawa A, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 314 ページ: 477-486
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2016.07.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo POGZ mutations in sporadic autism disrupt the DNA-binding activity of POGZ. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Nakazawa T, Nagayasu K, Gotoda-Nishimura N, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H
  • 雑誌名: Journal of Molecular Psychiatry 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Emerging roles of ARHGAP33 in intracellular trafficking of TrkB and pathophysiology of neuropsychiatric disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Hashimoto R, Sakoori K, Sugaya Y, Tanimura A, Hashimotodani Y, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Umeda-Yano S, Kiyama Y, Konno K, Inoue T, Yokoyama K, Inoue T, Numata S, Ohnuma T, Iwata N, Ozaki N, Hashimoto H, Watanabe M, Manabe T, Yamamoto T, Takeda M, Kano M.
  • 雑誌名: Nat Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 10594-10594
  • DOI: 10.1038/ncomms10594
  • NAID: 120006535052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing and neurite outgrowth analysis in autism spectrum disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Nakazawa T, Tsurusaki Y, Yasuda Y, Nagayasu K, Matsumura K, Kawashima H, Yamamori H, Fujimoto M, Ohi K, Umeda-Yano S, Fukunaga M, Fujino H, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Takeda M, Matsumoto N, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 61 号: 3 ページ: 199-206
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CNS創薬を支援する疾患モデルの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本均、笠井淳司、中澤敬信
  • 学会等名: 日本安全製薬理研究会 第8回学術年会
  • 発表場所: 東京都文京区 東京大学講堂
  • 年月日: 2017-02-10
  • 招待講演
• [学会発表] ASD-associated de novo mutations in POGZ impair the DNA-binding activity of POGZ (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Matsumura K, Nagayasu K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Takuma K, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H
  • 学会等名: 55th Annual Meeting, ACNP
  • 発表場所: Diplomat Resort & Spa, Hollywood, Florida, Hollywood FL USA
  • 年月日: 2016-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞を用いたクロザピン反応性のメチル化解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 沼田周助、菊地正隆、中澤敬信、橋本亮太
  • 学会等名: 第26回 日本臨床精神神経薬理学会
  • 発表場所: 大分県大分市 ホルトホール大分
  • 年月日: 2016-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞関連技術を用いた統合失調症患者のクロザピン応答性の個人間の相違の分子機構解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、橋本亮太、橋本均
  • 学会等名: 第46回 日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 韓国ソウル市 COEX
  • 年月日: 2016-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞関連技術を用いたクロザピン応答性の分子基盤解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤原幹也、菊地正隆、永安一樹、中澤敬信、山森英長、笠井淳司、早田敦子、新谷紀人、藤本美智子、
  • 学会等名: 第89回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 統合失調症関連遺伝子のマウス脳における発現解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩田晋平、松村憲佑、永安一樹、馬場優志、笠井淳司、早田敦子、新谷紀人、田熊一敞、中澤敬信、 橋本均
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都府京都市 京都大学講堂
• [学会発表] 自閉症の疾患特異的候補遺伝子の機能的スクリーニング (2015)
  • 著者名/発表者名: 松村憲佑、橋本亮太、中澤敬信、鶴崎美徳、安田由華、永安一樹、川島和、山森英長、藤本美智子、
  • 学会等名: 第38回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野
  • URL: http://molpharm.umin.jp/
• [備考] 大阪大学大学院歯学研究科薬理学教室
  • URL: http://web.dent.osaka-u.ac.jp/~pharm/