細胞選択能の付与によるがん特異的ネクローシス誘導化合物の開発

• 研究課題/領域番号: 15K14983
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 崇城大学
• 研究代表者: 國安 明彦 崇城大学, 薬学部, 教授 (90241348)
• 研究分担者: 村田 和義 生理学研究所, 脳機能計測・支援センター, 准教授 (20311201) ; 牧瀬 正樹 崇城大学, 薬学部, 准教授 (80433001)
• 研究協力者: アラップ ワディ 米国ニューメキシコ大学, 医学部, 教授 ; パスカリーニ レナータ 米国ニューメキシコ大学, 医学部, 教授
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ネクローシス / ペプチドミメティクス / がん / 細胞死 / 肺がん / 癌 / 細胞膜透過性ペプチド / ペプチドミメティックス / 乳がん

研究成果の概要

がん治療におけるネクローシス誘導剤の有用性を調べるために，肺がんおよび乳がん細胞に非アポトーシス性細胞死を誘導するニューロピリン-1（NRP-1）結合ペプチドと細胞死誘導配列を連結したハイブリッドペプチドを合成した．本ペプチドで誘導される細胞死は，ネクローシスの特徴を有しており，siRNAによるノックダウン実験により NRP-1を介した作用であることがわかった．また，ネクローシスマーカーであるHMGB-1の細胞外放出が著明に観察された．本ペプチドは，ネクローシス誘導薬として，新しい概念に基づく抗悪性腫瘍薬の開発に役立つと期待される．

研究成果

• [国際共同研究] ニューメキシコ大学(米国)
• [国際共同研究] ニューメキシコ大学(米国)
• [雑誌論文] The role of vimentin in the tumor marker Nup88-dependent multinucleated phenotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Makise Masaki、Nakamura Hideaki、Kuniyasu Akihiko
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4454-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and tuning of a cell-penetrating albumin derivative as a versatile nanovehicle for intracellular drug delivery (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichimizu Shota、Watanabe Hiroshi、Maeda Hitoshi、Hamasaki Keisuke、Nakamura Yuka、Chuang Victor Tuan Giam、Kinoshita Ryo、Nishida Kento、Tanaka Ryota、Enoki Yuki、Ishima Yu、Kuniyasu Akihiko、Kobashigawa Yoshihiro、Morioka Hiroshi、Futaki Shiro、Otagiri Masaki、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 277 ページ: 23-34
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.02.037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic targeting of membrane-associated GRP78 in leukemia and lymphoma: preclinical efficacy in vitro and formal toxicity study of BMTP-78 in rodents and primates (2017)
  • 著者名/発表者名: Staquicini D I、D'Angelo S、Ferrara F、Karjalainen K、Sharma G、Smith T L、Tarleton C A、Jaalouk D E、Kuniyasu A、Baze W B、Chaffee B K、Hanley P W、Barnhart K F、Koivunen E、Marchio S、Sidman R L、Cortes J E、Kantarjian H M、Arap W、Pasqualini R
  • 雑誌名: The Pharmacogenomics Journal 巻: - 号: 3 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/tpj.2017.46
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The novel monoclonal antibody 9F5 reveals expression of a fragment of GPNMB/osteoactivin processed by furin-like protease(s) in a subpopulation of microglia in neonatal rat brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Hirata H, Ohbuchi K, Nishi K, Maeda A, Kuniyasu A, Yamada D, Maeda T, Tsuji A, Sawada M, Nakayama H.
  • 雑誌名: Glia 巻: 64 号: 11 ページ: 1938-1961
  • DOI: 10.1002/glia.23034
  • NAID: 120006510950
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting IL11 Receptor in Leukemia and Lymphoma: A Functional Ligand-Directed Study and Hematopathology Analysis of Patient-Derived Specimens. (2015)
  • 著者名/発表者名: Karjalainen K, Jaalouk DE, Bueso-Ramos C, Bover L, Sun Y, Kuniyasu A, Driessen WH, Cardo-Vila M, Rietz C, Zurita AJ, O'Brien S, Kantarjian HM, Cortes JE, Calin GA, Koivunen E, Arap W, Pasqualini R.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 21(13) 号: 13 ページ: 3041-3051
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-13-3059
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 腫瘍マーカーNup88の過剰発現はヘッジホッグシグナル経路の活性化を導く (2018)
  • 著者名/発表者名: 牧瀬正樹、安藤早織、國安明彦
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] ミクログリア選択的結合ペプチドの受容体分子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 國安 明彦, 牧瀬 正樹, 髙妻 咲慧, 友永 遥香, 香月 博志, 川原 浩一, Fernanda-I. Staquicini, Wadih Arap, Renata Pasqualini
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] Notch-1断片ペプチドが誘導する白血病細胞選択的ネクローシスとPTEN発現 (2017)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦、牧瀬正樹
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 核膜孔因子Nup88の過剰発現が誘導する細胞多核化に対するビメンチンの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧瀬正樹、秀徳優美、白石梨花子、白川裕貴、和田 耀、國安明彦
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 腫瘍マーカーNup88はKif7の発現抑制を介してヘッジホッグ経路の活性化に寄与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧瀬正樹、安藤早織、國安明彦
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] The structural basis for the leukemia-specific necrosis induction by the Notch-1-derived peptide fragment (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Kuniyasu, Masaki Makise
  • 学会等名: 欧州がん学会EACR24
  • 発表場所: イギリス・マンチェスター
  • 年月日: 2016-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞選択的膜透過性ペプチドのレトロインバーソ体の合成と活性評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦、今泉友里、牧瀬正樹
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 核膜孔因子Nup88とビメンチンの相互作用とその細胞運動性への役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 牧瀬正樹、秀徳優美、白石梨花子、白川裕貴、和田曜、國安明彦
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] The structural basis for the leukemia-specific necrosis induction by the Notch-1-derived peptide fragment (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Kuniyasu, M. Makise.
  • 学会等名: EACR Conference Series 2016 "Matter of Life or Death"
  • 発表場所: オランダ・アムステルダム
  • 年月日: 2016-01-28
  • 国際学会
• [学会発表] Nucleoporin Nup88 facilitates cancer cell motility through interacting with vimentin. (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧瀬正樹、秀徳優美、白石梨花子、白川裕貴、和田曜、國安明彦
  • 学会等名: BMB 2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01