腫瘍血管の正常化誘導機構の解明と誘導分子スクリーニング法の確立

• 研究課題/領域番号: 15K15054
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 大阪市立大学 (2016); 鳥取大学 (2015)
• 研究代表者: 冨田 修平 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00263898)
• 研究分担者: 松永 慎司 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (30704910)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 腫瘍血管 / 低酸素 / PHD阻害剤 / HIF / 血管リモデリング / 癌微小環境

研究成果の概要

本研究では，腫瘍移植モデルに対して血管形成に関わる低酸素応答性転写因子HIFの機能を高めるPHD阻害剤を処置することにより，脆弱な腫瘍血管が形態的・機能的に正常様血管へ変化することを見出した。さらに，このPHD阻害剤処置した腫瘍血管の形質変化により既存の抗癌剤の感受性を高める抗腫瘍効果が観察され，その結果としてこれまでの癌治療法とは異なる観点に基づき腫瘍血管形成の正常化による新規抗癌剤治療法の技術開発の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of hypoxia inducible factor-1α in the temporomandibular joint (2017)
  • 著者名/発表者名: Mino-Oka A, Izawa T, Shinohara T, Mori H, Yasue A, Tomita S, Tanaka E
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 73(1) ページ: 274-281
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2016.10.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dietary tryptophan alleviates dextran sodium sulfate-induced colitis through aryl hydrocarbon receptor in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Islam J, Sato S, Watanabe K, Watanabe T, Ardiansyah, Hirahara K, Aoyama Y, Tomita S, Aso H, Komai M, Shirakawa H
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: 42 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2016.12.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Use of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) to predict the treatment response to eribulin chemotherapy in breast cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Noda S, Takashima T, Onoda N, Tomita S, Ohsawa M, Hirakawa K, Ohira M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 12 号: 2 ページ: e0170634-e0170634
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0170634
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumour blood vessel normalisation by prolyl hydroxylase inhibitor repaired sensitivity to chemotherapy in a tumour mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Matsunaga S, Imanishi M, Maekawa Y, Kitano H, Takeuchi H, Tomita S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 45621-45621
  • DOI: 10.1038/srep45621
  • NAID: 120006535012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-1α in smooth muscle cells protects against aortic aneurysms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M, Chiba Y, Tomita N, Matsunaga S, Nakagawa T, Ueno M, Yamamoto K, Tamaki T, Tomita S
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 36 号: 11 ページ: 2158-2162
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.307784
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 低酸素と生活習慣病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平，木平孝高，玉置俊晃
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 24 ページ: 26-31
• [雑誌論文] 血管リモデリング形成における低酸素誘導因子の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹，冨田修平
  • 雑誌名: 血管 巻: 39 ページ: 127-132
• [雑誌論文] A Long-Term High-Fat Diet Changes Iron Distribution in the Body, Increasing Iron Accumulation Specifically in the Mouse Spleen (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriko Yamano, Yasumasa Ikeda, Minoru Sakama, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Licht Miyamoto, Shuhei Tomita, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 61 号: 1 ページ: 20-27
  • DOI: 10.3177/jnsv.61.20
  • NAID: 130005070829
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spontaneously hyperactive MEK-Erk pathway mediates paradoxical facilitation of cell proliferation in mild hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto L, Yagi Y, Hatano A, Kawazoe K, Ishizawa K, Minakuchi K, Tomita S, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1850 ページ: 640-646
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 血管リモデリングにおける平滑筋由来HIF-1αの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 琉球大学（沖縄県中頭郡）
• [学会発表] Normalization of tumor blood vessel induced by neovascularization drug. (2016)
  • 著者名/発表者名: 松永慎司、小山哲史、井口道代、今西正樹、冨田修平
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜（横浜パシフィコ）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 血管リモデリングにおける低酸素応答性転写因子HIF-1αの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] Role of hypoxia-inducible factor-1alpha in vascular remodeling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Tomita
  • 学会等名: 第24回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
• [学会発表] The effect of antioxidants treatment on Seminal Vesicles and Vas Deferens function in the Diabetes Mellitus rat model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Panagiota Tsounapi, Masashi Honda, Shinji Hirano, Bunya Kawamoto, Katsuya Hikita, Kuniyasu Muraoka, Michiyo Iguchi, Masaki Imanishi, Shinji Matsunaga, Shuhei Tomita, Takehiro Sejima, Atsushi Takenaka.
  • 学会等名: The 103rd Annual Meeting of the Japanese Urological Association
  • 発表場所: Kanazawa(Kanazawa Art Hall（石川県金沢市）)
  • 年月日: 2015-08-18
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiological responses to hypoxia in vascular remodeling by hypoxia-inducible factor-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomita S.
  • 学会等名: The 11th World Congress of the International Society for Adaptive Medicine
  • 発表場所: Yonago (Yonago Convention Center（鳥取県米子市）)
  • 年月日: 2015-05-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 炎症と免疫「低酸素と生活習慣病」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平，木平孝高，玉置俊晃
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 尿酸と血糖「第5回忙しい人のための抄読会」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松永慎司，冨田修平
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 医学のあゆみ（別冊）レドックスUPDATE「血管リモデリングにおける低酸素応答性転写因子の役割」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平, 松永慎司
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科分子病態薬理学ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/departments/bunshi-pharmacology.shtml
• [備考] 分子薬理学分野 概要 - 鳥取大学医学部
  • URL: http://www.med.tottori-u.ac.jp/molpharm/6020.html
• [産業財産権] 抗癌剤の抗腫瘍効果の増強剤、癌治療剤、及び癌治療用医薬組成物 (2016)
  • 発明者名: 冨田修平・松永慎司
  • 権利者名: 冨田修平・松永慎司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-171299
  • 出願年月日: 2016-09-01